泰山磐石散聯合地屈孕酮用于不明原因復發性流產的療效*

陳雅頌 袁 力 鐘沅月 熊文雯 謝 璐 沈慶君 廣東省婦幼保健院產科，廣東省廣州市 510010

育齡期女性和同一配偶接連發生≥2次自然流產的現象稱作復發性流產，約為總妊娠數的2%，且呈現逐年增多的趨勢，大部分出現在孕12周之內，不僅為患者帶來身心痛苦，而且有害于家庭生活的穩定與幸福[1]。復發性流產的發病與遺傳、免疫、環境、感染、內分泌、解剖等因素有密切關系，約有45%為不明原因復發性流產[2]。地屈孕酮是一種口服用藥的孕激素，無明顯毒副作用。中醫學認為不明原因復發性流產應歸類為“滑胎”“胎漏”“胎動不安”范圍，主要起因于孕婦沖任不固、胎元不健，治宜固腎安胎，兼而補養氣血[3]。本研究采用泰山磐石散聯合地屈孕酮治療不明原因復發性流產，取得了滿意的效果，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2019年6月—2020年4月我院診治的不明原因復發性流產患者中擇取112例作為研究對象，均符合《復發性流產診治的專家共識》[4]中診斷標準，常規檢查并未確定病因；均發生自然流產2次或以上，且不超過妊娠3個月；患者月經有規律且內分泌正常，夫妻二人染色體均未見異常；患者配偶精液正常；患者夫妻均對本研究方案知情同意并簽字確認，不違背醫學倫理學要求。排除心肝腎肺嚴重疾病者，免疫系統疾病者，甲狀腺功能異常者，高泌乳血癥者，生殖器官異常者，精神障礙者，近3個月接受激素類藥物者，對本研究所用藥物過敏者。將112例患者依隨機數表法分為聯合組及對照組，每組56例。聯合組患者年齡21～38歲，平均年齡(30.45±2.32)歲；流產2～5次，平均流產(2.42±0.31)次；流產時孕周5～12周，平均孕周(7.28±1.31)周；體質量指數(BMI)20～31，平均BMI 24.59±2.82。對照組患者年齡22～39歲，平均年齡(30.52±2.41)歲；流產2～4次，平均流產(2.38±0.29)次；流產時孕周5～12周，平均孕周(7.31±1.33)周；BMI 20～32，平均BMI 24.62±2.85。兩組患者的年齡、流產次數等一般資料比較不存在統計學差異(P>0.05)，可以對比。

1.2 方法 兩組患者均從月經后10d開始以超聲監測卵泡發育情況，每隔3d進行1次檢查，當卵泡直徑>16mm時安排尿LH檢測，呈現強陽性后指導夫妻同房，并于同房24h后通過超聲確定排卵。對照組在排卵后第2天開始口服地屈孕酮片[生產企業：Abbott Biologicals B.V.(荷蘭)，注冊證號：H20130110，規格：10mg/片]，1片/次，2次/d，連續服藥2周，檢查妊娠成功后，繼之持續給藥到孕12周。聯合組患者采取與對照組同樣方法口服地屈孕酮片，并同時實施泰山磐石散治療，組方為黨參15g、炒當歸20g、白芍20g、熟地黃15g、續斷15g、黃芪15g、白術10g、糯米10g、炙甘草5g、茯苓15g、川芎5g、砂仁(后下)3g。每日1劑，在月經周期的第5天起始，水煎后2次服下，經期不用藥，于次月經周期第5天再起始用藥，如此用藥3個月經周期。組方加減變化：如出現小腹空墜則加重黃芪與黨參，并加用升麻來升陽舉陷；如果小腹冷痛惡寒則加以烏藥與巴戟天來溫陽止痛；如果咽干煩熱則不再用砂仁而增用酸棗仁、夜交藤及柏子仁來達養心安神之效；如大便稀溏則棄用熟地黃而改為枸杞子；如進食少難消化則加以炒麥芽及炒谷芽；如反感砂仁氣味則改用佛手。兩組患者在治療期間均安靜休息，進行心理輔導，在妊娠后停止性生活，加強營養吸收；若出現小腹墜痛、腰部酸痛及陰道流血等流產癥狀，需檢查排除黃體破裂、異位妊娠等，并嚴格臥床靜養。

1.3 觀察指標及判定標準 (1)在孕8周、孕12周時，早晨抽取空腹患者5ml靜脈血，分為2份置放，均進行自然抗凝，再按3 000r/min給予10min離心，留上部血清液。一份以酶聯免疫吸附法檢驗E2、HCG及Prog水平，試劑盒來源于北京中杉金橋生物技術有限公司，操作步驟嚴格依據說明書實施。(2)另一份血清液以酶聯免疫吸附法檢驗IFN-γ、TNF-α、IL-4及IL-10水平，試劑盒來源于北京奇松生物科技有限公司，操作步驟遵循說明書實施。(3)療效判定標準[5]：陰道不再出血，腰部不再酸痛，胎兒經超聲顯示與孕周一致，后順利分娩，為痊愈；陰道出血變少或逐漸停止，腰部酸痛等不再出現，保持臥床狀態休息，未發生流產，超聲顯示胎兒無異常，后順利分娩，為有效；陰道持續出血，各癥狀未見減輕，超聲表明胎兒發育結束，孕12周前出現流產為早期流產，孕12～28周出現流產為晚期流產。痊愈+有效為保胎成功。(4)觀察不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組不同孕期性激素水平變化對比 孕8周時兩組E2、HCG、Prog水平均無統計學差異(P>0.05)；孕12周時聯合組的E2、HCG與Prog水平均高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組不同孕期性激素水平變化對比

2.2 兩組不同孕周細胞因子水平對比 孕8周時兩組IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10水平均無統計學差異(P>0.05)；孕12周時聯合組IFN-γ、TNF-α水平均低于對照組(P<0.01)，IL-4、IL-10水平均高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組不同孕周細胞因子水平對比

2.3 兩組療效對比 治療后，聯合組的早期流產率為5.36%，顯著低于對照組的19.64%(P<0.05)，而保胎成功率為91.07%，顯著高于對照組的73.21%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效對比[ n(%)]

2.4 兩組不良反應對比 對照組出現皮疹2例，腹瀉2例，胃脹2例，頭暈1例，不良反應發生率為12.50%；聯合組發生皮疹1例，腹瀉3例，胃脹2例，頭暈2例，不良反應發生率為14.29%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.077，P>0.05)。

3 討論

不明原因復發性流產在產科比較常見，雖然病因無法查清，但大多與免疫抑制失衡密切相關。孕婦正常的妊娠免疫反應中，Th2細胞因子應答會有增強表現，而Th1細胞因子則出現削弱，如兩者失去動態平衡則會對妊娠形成危害[6]。臨床多采用免疫及抗凝治療不明原因復發性流產，但免疫治療不易操作且容易發生感染，而抗凝療法又會損害免疫系統，故而需要探索更佳的治療措施。

地屈孕酮的分子結構非常近似于內源性孕酮，和子宮內膜組織受體具有很強的親和力，對機體脂代謝沒有損害，孕激素活性卻非常好[7]。地屈孕酮有提高子宮內膜容受性的作用，促進淋巴細胞進行增殖，改善細胞免疫能力，為正常妊娠保駕護航[8]。地屈孕酮可通過刺激淋巴細胞分泌封閉因子PIBF，來使增強Th2細胞因子的分泌，同時對Th1細胞因子的分泌形成抑制，從而避免胚胎被免疫性清除[9]。

中醫學認為，孕婦肝郁、腎虛及氣血虛弱皆會引起沖任不固、系胎乏力，若夫妻雙方或一方精氣不夠充盈，亦可造成胎兒先天稟賦缺失，屢孕而屢墮[10]。中醫治療不明原因復發性流產宜補腎固本，益氣養血，孕后安胎。泰山磐石散最早出現在《景岳全書》中，多應用于氣血虛弱所致胎動不安的治療[11]。此方劑以白術作君藥，有益氣健脾安胎之效；臣藥黃芪、黨參輔助君藥來益氣健脾，鞏固胎元，臣藥熟地黃、炒當歸、川芎、芍藥通過養血和血來發揮養胎的作用，君臣配合，益氣補血共奏安胎之效；佐用續斷來進行補腎，黃芩實現清熱，砂仁用以理氣、醒脾并消去益氣補血藥的滋膩礙胃，糯米可達補脾養胃之效；炙甘草能夠益氣和中，可對諸藥進行調和。各藥搭配，兼補氣血，同調脾肝腎，共奏保胎之功。

E2、HCG與Prog等激素的水平可以對早期胚囊的發育情況進行評估，也能對流產結局給予推測[12]。本研究中孕12周時聯合組E2、HCG及Prog水平均高于對照組(P<0.01)，表明泰山磐石散聯合地屈孕酮對不明原因復發性流產患者的性激素水平有較好的改善作用。T淋巴細胞在細胞免疫中發揮關鍵作用，CD4T細胞又分具有不同功能的Th1和Th2兩種。Th1/Th2的水平影響著妊娠結局，復發性流產患者均伴隨有向Th1細胞的偏移，表現為Th1/Th2的失衡[13]。Prog能誘導生成阻滯因子PIBF，使Th2增加，并對Th1形成抑制。IFN-γ與TNF-α屬于Th1細胞因子，對細胞免疫有促進作用，不利于滋養層細胞和胚胎的生長，以致流產[14]。IL-4和IL-10作為重要的Th2細胞因子，可對Th1細胞因子的分泌形成抑制，使機體免疫耐受力增強，從而維護正常妊娠[15]。本研究中，經孕12周時檢測，聯合組的IFN-γ和TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.01)，而IL-4與IL-10水平則均顯著高于對照組(P<0.01)，表明泰山磐石散聯合地屈孕酮可很好地調節不明原因復發性流產患者的細胞因子，使妊娠維持正常狀態。聯合組的療效較佳，且不增加不良反應。

綜上所述，泰山磐石散聯合地屈孕酮可有效改善不明原因復發性流產患者的性激素及細胞因子水平，維護妊娠正常，療效較好，安全可靠。