糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)癥研究進(jìn)展

唐婷婷 陳淑瑩 張景尚 萬修華

糖尿病是當(dāng)今世界各國共同面臨的主要慢性病之一，國際糖尿病聯(lián)盟(Jnternation Diabetes Federation,IDF)對211個國家和地區(qū)的糖尿病與糖耐量異常者的患病率進(jìn)行估算和預(yù)測，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，到2030年將上升到10.2%(5.78億)，到2045年將上升到10.9%(7億)[1]。由于糖尿病患者中白內(nèi)障的發(fā)病率和進(jìn)展率較高，白內(nèi)障被認(rèn)為是糖尿病患者視力損害的主要原因。手術(shù)仍是治療白內(nèi)障最有效的方法。糖尿病患者在接受白內(nèi)障手術(shù)后可能會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如黃斑水腫、角膜相關(guān)并發(fā)癥、后發(fā)性白內(nèi)障等[2]。雖然現(xiàn)代白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)已非常成熟，但考慮到糖尿病患者全身的復(fù)雜情況及多種術(shù)后并發(fā)癥，在圍手術(shù)期對并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防和處理是非常必要的。現(xiàn)就該類手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥及圍手術(shù)期的預(yù)防和處理作一綜述。

一、黃斑囊樣水腫(cystoidmacularedema，CME)

黃斑囊樣水腫是主要的白內(nèi)障手術(shù)后并發(fā)癥,發(fā)生率為 20% ～ 50%，也是白內(nèi)障患者術(shù)后視力減退的原因之一，又稱為Irvine-Gass綜合征。目前，CME的發(fā)病機(jī)制尚無一明確定論，而術(shù)后微環(huán)境改變和炎癥反應(yīng)是黃斑水腫的重要原因。CME發(fā)生的危險因素包括術(shù)前患有糖尿病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼底疾病，術(shù)中發(fā)生后囊膜破裂、玻璃體脫出等。研究表明，順利摘除白內(nèi)障后人工晶狀體眼囊性黃斑水腫(pseudophakic cystoid macular edema ，PCME)在健康人群中的發(fā)病率在0.1%至2.3%的范圍內(nèi)，大約在術(shù)后5～6周達(dá)到峰值，但在糖尿病人群中發(fā)病率可達(dá)到4%。其中，同時患有嚴(yán)重的非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetie retinopathy,NPDR)和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的患者術(shù)后CME的發(fā)病率可達(dá)到10%～12%[3，4]，并且DR患者術(shù)后發(fā)生黃斑水腫的風(fēng)險與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度成正比[3]。

CME的典型癥狀為術(shù)后突然視力減退，多發(fā)生在術(shù)后4～12周，尤其是4～6周，對比敏感度降低是糖尿病性黃斑水腫的早期征兆，在CME中可能同樣出現(xiàn)。眼底檢查可見CME患眼黃斑中央凹陷消失，中央凹周圍呈胡蘿卜素樣黃染以及視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫和視盤水腫。部分CME患者眼底還可呈現(xiàn)碎片樣視網(wǎng)膜出血及黃斑前膜。CME的診斷方法主要是熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和相干光層析成像(optical coherence tomography，OCT)。近年來，CME的診斷技術(shù)也取得了一些新進(jìn)展。2017年，Rita等[5]為了比較相干光層析血管成像術(shù)(optical coherence mography angiography,OCTA)與FFA在PCME眼中淺表毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus,SCP)和深毛細(xì)血管叢(DCP)的發(fā)現(xiàn)，對13例PCME眼(12例患者)進(jìn)行了全面的眼科檢查，包括視敏度，F(xiàn)FA，SD-OCT和OCTA。使用AngioAnalytics軟件在所有PCME眼中測量SCP和DCP的血管密度，并與25名受試者的46眼健康眼進(jìn)行比較，實驗結(jié)果報告了PCME的OCTA成像和能定量評估視網(wǎng)膜灌注狀態(tài)的血管密度圖，證實OCTA能夠顯示PCME中的視網(wǎng)膜血管異常和位于DCP和非灌注灰色區(qū)域的囊狀間隙(圖1)，為PCME的診斷提供了可視化單獨層(SCP和DCP)中的血管網(wǎng)絡(luò)的可能性，這與FFA不能可視化視網(wǎng)膜中所有PCME相關(guān)的血管層恰好相反[5]。

圖1 PCME的淺層(左)和深層(右)毛細(xì)血管叢的OCT成像[5]

目前，臨床上普遍將局部應(yīng)用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素作為CME的一線治療方案，一線治療方案無效時，可選擇玻璃體腔內(nèi)注射或植入，臨床上常用雷珠單抗進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射。最新研究發(fā)現(xiàn)，相較于雷珠單抗，阿柏西普治療PCME作用更強(qiáng)且更持久，并且能一定程度改善伴糖尿病的PCME患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變，但其長期應(yīng)用的安全性仍未被證實[6]。除了藥物治療以外,激光光凝治療和玻璃體切割術(shù)也可治療CME。激光治療可避免侵入性操作，但也存在罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，如眼壓增高和視網(wǎng)膜脫離[7]；玻璃體切割術(shù)可用于治療因玻璃體視網(wǎng)膜牽拉引起的慢性PCME，可減輕炎性因子沉積，從而避免PCME的發(fā)生。但玻璃體切割術(shù)存在視網(wǎng)膜撕裂、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜上腔出血和眼內(nèi)炎的風(fēng)險。糖尿病患者由于血視網(wǎng)膜屏障的破壞，導(dǎo)致白內(nèi)障手術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生率增加，早期預(yù)防性地應(yīng)用非甾體抗炎藥，如奈帕芬胺，能降低單純超聲乳化后的CME發(fā)生率且沒有副作用[8]。近期，Seok等[9]的一項研究證實0.1%的溴芬酸鈉水合物滴眼液也可以預(yù)防術(shù)后黃斑水腫。他們認(rèn)為溴芬酸的優(yōu)勢在于它對COX-2的選擇性高于COX-1，COX-2是眼睛炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)，而NSAID眼用溶液(如雙氯芬酸，奈帕芬酸和安非那克)對COX-1和COX-2均起作用。除了藥物預(yù)防PCME之外，白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和防止玻璃體液流失的護(hù)理也能一定程度上減少PCME發(fā)生的風(fēng)險[10]。

二、角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失

糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后角膜的損害主要表現(xiàn)為角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失。角膜內(nèi)皮是由單層神經(jīng)嵴細(xì)胞組成，這類細(xì)胞大小一致，形狀為六角形。角膜內(nèi)皮細(xì)胞對維持角膜的正常厚度、水合作用、透明性等具有重要作用[11]。糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后的角膜內(nèi)皮損傷主要有兩方面原因，一方面，高血糖的環(huán)境影響了角膜細(xì)胞的形態(tài)[11]，而角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)變化會引起影響角膜內(nèi)皮細(xì)胞泵功能的改變，同時引發(fā)細(xì)胞核內(nèi)DNA氧化損傷，產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致糖尿病患者的角膜內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能大大降低。糖尿病和非糖尿病患者在角膜中央厚度不變的情況下，糖尿病患者白內(nèi)障超乳化術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量更少[12]。因此，白內(nèi)障手術(shù)術(shù)前術(shù)后均應(yīng)該嚴(yán)格控制血糖和糖化蛋白水平，減少角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。另一方面，角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量變化往往伴隨著角膜形態(tài)與功能的變化，而超聲乳化術(shù)中超聲波幅和振蕩產(chǎn)生的擾動、乳化頭產(chǎn)生的熱量、晶狀體核碎片產(chǎn)生的機(jī)械性損傷均可導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失，影響患者預(yù)后[13]。于是，眼科研究者致力于優(yōu)化和創(chuàng)新白內(nèi)障手術(shù)的方式。例如飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)，飛秒激光不僅能夠縮短超聲乳化時間，還可有效降低晶狀體核硬度，這樣就減少了超聲乳化術(shù)對角膜的機(jī)械性損傷[14]。

成人角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后基本不能再生，只能靠周邊細(xì)胞擴(kuò)張移行填補缺損區(qū)，若術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量不足600～800個·mm-2，則易出現(xiàn)角膜內(nèi)皮功能失代償[15]。目前，角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能失代償治療的主要方式是角膜內(nèi)皮移植術(shù)。角膜內(nèi)皮移植術(shù)是一種選擇性去除病變的角膜內(nèi)皮，同時保留患者正常的角膜上皮和基質(zhì)層的手術(shù)，該手術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了4個階段，分別是后板層角膜移植術(shù)、深板層角膜內(nèi)皮移植術(shù)、角膜后彈力層撕除內(nèi)皮移植術(shù)和角膜后彈力層內(nèi)皮移植術(shù)。隨著角膜組織工程的發(fā)展，角膜內(nèi)皮移植術(shù)也進(jìn)入了新的時代。2018年，日本Kinoshita[16]研究團(tuán)隊報道了世界首次進(jìn)行體外培養(yǎng)人類角膜內(nèi)皮細(xì)胞并成功進(jìn)行異體移植的臨床研究結(jié)果。Kinoshita首先將取自健康人的角膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，再將其與角膜細(xì)胞保存液混合制成混懸液，最后在去除患者中央8mm異常角膜后，直接將角膜內(nèi)皮細(xì)胞混懸液注射到前房中，而臨床結(jié)果顯示術(shù)后24周，注射到所有患者前房中的角膜內(nèi)皮細(xì)胞均順利存活，部分患者的視力得到了顯著提高。雖然該研究的隨訪結(jié)果令人滿意，但前房內(nèi)注射體外培養(yǎng)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的安全性并不十分明確，仍需要充分評估。

在角膜內(nèi)皮中，氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡，所以研究者們嘗試著將抗氧化劑應(yīng)用在角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷的治療和預(yù)防上，例如抗壞血酸的應(yīng)用。在此之前，抗壞血酸的抗氧化性就被廣泛應(yīng)用于免疫和炎癥性疾病[17]。而在眼科領(lǐng)域，在超聲乳化術(shù)中使用抗壞血酸進(jìn)行前房沖洗，能減少角膜內(nèi)皮損傷[18]。最近，Lee等[19]在研究中心對兩名患有不同程度角膜損傷的白內(nèi)障患者在手術(shù)前后局部使用了抗壞血酸，觀察記錄了兩名患者視力和角膜的狀態(tài)，證實了抗壞血酸在治療超聲乳化相關(guān)的角膜損傷中的有效性，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究以確定最佳劑量。

三、后發(fā)性白內(nèi)障(posteriorcapsuleopacification,PCO)

PCO指白內(nèi)障囊外摘除術(shù)后或晶狀體外傷后，未完全吸收而殘留的囊、上皮細(xì)胞(LEC)及晶狀體纖維組織的增殖、遷移及分化形成半透明或不透明的組織而發(fā)生的混濁，表現(xiàn)為視力下降，視覺敏銳度和對比敏感度的降低，眩目和單眼復(fù)視[20]。PCO形成的危險因素包括后囊膜的厚度、高度近視、IOL的設(shè)計、患者年齡、手術(shù)醫(yī)師操作技術(shù)和糖尿病等。糖尿病患者血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，眼內(nèi)微環(huán)境的改變， 均可加速PCO的發(fā)生與發(fā)展。

現(xiàn)今臨床上治療PCO的方法主要為Nd:YAG激光囊膜切開術(shù)，但該手術(shù)方法仍存在眼壓升高、視網(wǎng)膜脫離、黃斑囊樣水腫等并發(fā)癥[21]。而在藥物治療方面，臨床上通過抑制、清除、或殺死LEC來延緩PCO的進(jìn)程，主要包括抗代謝、抑制細(xì)胞因子、抗炎抗氧化、抗細(xì)胞外機(jī)制作用幾大類藥物。多數(shù)文獻(xiàn)表明，雖然有大量藥物可通過干擾LEC降低PCO的發(fā)生率，但尚無一種藥物能夠在有效抑制LEC的同時，不對眼內(nèi)其它組織產(chǎn)生毒性作用。簡而言之，PCO的藥物療法對眼內(nèi)其他組織的毒性作用限制了它的應(yīng)用。免疫導(dǎo)向藥物、基因療法、光動力療法具有高效、針對性強(qiáng)，和對周圍組織毒性小的優(yōu)點，目前都在預(yù)防PCO的試驗階段，以后將成為眼科工作者們一個重要的研究方向。

PCO的藥物治療主要通過術(shù)后滴眼劑治療，但術(shù)后滴眼劑治療存在著一些局限性，如生物利用度低和患者依從性低等，可能會導(dǎo)致治療無效，因此眼科工作者一直在研究藥物輸送系統(tǒng)來替代術(shù)后滴眼劑。近年來，許多研究已將人工晶狀體用作藥物遞送裝置，例如咖啡酸、雷帕霉素[22]和厄洛替尼[23]已經(jīng)被確定為預(yù)防PCO的潛在策略。最近，Tingyu Yan等[24]構(gòu)建了一種熱敏性的三藥遞送系統(tǒng)的水凝膠(圖2)，該系統(tǒng)載有地塞米松，莫西沙星和基于F127/F68改良的m127-FLA染料木黃酮納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(GenNLC)，這種設(shè)計的釋放量和持續(xù)時間長，使多藥凝膠根據(jù)臨床需要具有不同的程序化釋放曲線。這項研究結(jié)果展示了體外藥物輸送系統(tǒng)的性能，闡述了白內(nèi)障手術(shù)后使用這樣的藥物遞送系統(tǒng)取代滴眼劑的可能性。而且，它具有防止后囊混濁形成的潛力。但該項研究存在一些局限性，包括熱敏原位水凝膠在白內(nèi)障手術(shù)動物模型中的體內(nèi)抑制作用和在動物模型中的體內(nèi)藥效學(xué)，藥代動力學(xué)作用的評估，所以仍需進(jìn)一步研究。除此之外，人工晶狀體材料的選擇也會影響PCO的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，疏水性丙烯酸材料、方邊設(shè)計的人工晶狀體可降低PCO的發(fā)生率[4]。其中，Acrysof SN60WF IOL是目前表現(xiàn)出較低的PCO發(fā)生率和Nd：YAG囊切開術(shù)率的疏水性丙烯酸人工晶狀體之一[25]。值得注意的是，最近一項研究[25]

圖2 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(GenNLC)中包裹著染料木黃酮。地塞米松 (Dex)與CaCl2結(jié)合。將莫西沙星 (Mox)直接添加到水凝膠中首次使用新型疏水性丙烯酸Vivinex XY1 IOL與Acrysof SN60WF IOL比較進(jìn)行長期前瞻性隨機(jī)對照研究，每位患者的一只眼睛植入Vivinex XY1 IOL，對側(cè)眼睛植入Acrysof SN60WF IOL，以便進(jìn)行個體內(nèi)比較，該研究證實，Vivinex XY1 IOL表現(xiàn)出了更低的PCO發(fā)生率和Nd：YAG囊切開術(shù)率，植入人體后具有出色的PCO抑制作用，為白內(nèi)障患者提供了更多的選擇。

四、小結(jié)

糖尿病患者的白內(nèi)障手術(shù)是復(fù)雜性白內(nèi)障手術(shù), 隨著白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)的日趨成熟,白內(nèi)障手術(shù)效果不再局限于使患者重獲光明,患者對手術(shù)后視覺質(zhì)量更加重視。這就要求臨床醫(yī)生在臨床工作中綜合分析患者病情，進(jìn)行個體化治療。對于白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后黃斑水腫的預(yù)防和治療，可以應(yīng)用非甾體類抗炎藥、抗新生血管藥物和糖皮質(zhì)激素，但具體患者需要具體用藥方案。角膜內(nèi)皮移植術(shù)仍是角膜內(nèi)皮損傷的主要治療方式，隨著角膜移植手術(shù)的優(yōu)化和創(chuàng)新，很多新的手術(shù)方式逐漸涌現(xiàn)，但仍面臨供體角膜缺乏的問題，尋找與供體角膜相當(dāng)?shù)娜斯そ悄ず团囵B(yǎng)功能完善的HCEC植片是眼科研究者們需要繼續(xù)努力的方向。后發(fā)性白內(nèi)障的藥物治療和預(yù)防在不斷地往高效、針對性強(qiáng)、對周邊眼組織毒性小的優(yōu)勢方向進(jìn)化。同時，白內(nèi)障手術(shù)中要注重對角膜內(nèi)皮和后囊的保護(hù)，對發(fā)生后發(fā)性白內(nèi)障的患者給予及時的治療，選擇人工晶狀體時也要結(jié)合患者情況進(jìn)行綜合考慮，使患者獲得滿意的術(shù)后治療效果。隨著白內(nèi)障手術(shù)后并發(fā)癥的深入研究和藥物的研發(fā)應(yīng)用，手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及人工晶狀體材料的創(chuàng)新，糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生將不斷減少。