葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的Meta分析

陳冬梅 魏 東

成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 (四川 成都， 610041)

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)越來越西方化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年升高。已有研究表明，NAFLD的發(fā)病與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙等密切相關(guān)。其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的核心環(huán)節(jié)外，也被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]。根據(jù)不同的研究報(bào)告顯示，糖尿病患者中，NAFLD的患病率可高達(dá)69%～87%[2]。但目前的治療手段有限，除了生活方式的干預(yù)治療(低熱卡飲食和運(yùn)動)，仍沒有特效藥物。而葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)作為一類新型的降糖藥物，在動物實(shí)驗(yàn)研究中顯示出良好的NAFLD治療前景[3]。而在臨床研究中，SGLT-2i治療2型糖尿病合并NAFLD的療效結(jié)論各有不同。本研究旨在綜述現(xiàn)有文獻(xiàn)中有關(guān)SGLT-2i對2型糖尿病合并NAFLD的療效，為臨床應(yīng)用SGLT-2i治療NAFLD提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 參考Cochrane網(wǎng)制訂的隨機(jī)臨床對照研究檢索策略，檢索語種為英文。利用MSH詞和自由詞組合，以(“NAFLD” OR “Nonalcoholic fatty liver disease”O(jiān)R“Non-alcoholic fatty liver disease”O(jiān)R“Non alcoholic fatty liver disease”)AND(“SGLT-2 inhibitors”O(jiān)R“Sodium glucose cotransporter-2 inhibitors”O(jiān)R“SGLT-2”O(jiān)R“SGLT2”O(jiān)R“SGLT 2”O(jiān)R“Canagliflozin”O(jiān)R“Dapagliflozin”O(jiān)R“Empagliflozin”O(jiān)R“Ipragliflozin”O(jiān)R“Luseogliflozin”O(jiān)R“Tofogliflozin”O(jiān)R“Sotagliflozin”O(jiān)R“Remogliflozin”O(jiān)R“Ertugliflozin”O(jiān)R“Sergliflozin”)為英文檢索詞。檢索數(shù)據(jù)庫PubMed/MEDLINE, Cochrane library, science direct, Springer。所有數(shù)據(jù)庫及相關(guān)網(wǎng)站的檢索時(shí)限均為建庫起至 2020年5月，手工檢索其他相關(guān)雜志。檢索到的文獻(xiàn)由2 名研究員獨(dú)立篩選后交叉核對，并用統(tǒng)一提取表獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)作者明確。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT；②英文文獻(xiàn)；③研究對象為2型糖尿病合并NAFLD的患者；④隨訪時(shí)間≥12周；⑤干預(yù)組用藥為SGLT-2i。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT；②干預(yù)組為聯(lián)用了吡格列酮或維生素E的研究；③動物研究；④隨訪時(shí)間<12周。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要分析指標(biāo)：血清ALT水平的變化；次要分析指標(biāo)：血清AST、GGT水平的變化，肝纖維化指標(biāo)FIB-4 index、肝臟脂肪含量指標(biāo)[磁共振成像衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)，肝/脾衰減率(L/S ratio)]的變化。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略分別獲取文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要初步判斷是否納入，若從摘要無法判定，則閱讀全文后再判斷是否納入。當(dāng)2名研究者對文獻(xiàn)的篩選存在異議時(shí)，咨詢第三方。最終納入的文獻(xiàn)也由2名研究者各自分別進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊，從隨機(jī)方法、分配以及盲法的實(shí)施是否恰當(dāng)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否完整，研究結(jié)果是否有選擇性以及其他偏倚等方面全面分析，當(dāng)存在異議時(shí)，則咨詢第三方。整合所納入文獻(xiàn)的信息。研究偏倚的風(fēng)險(xiǎn)使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具[4]進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。 連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%CI作為綜合效應(yīng)尺度標(biāo)準(zhǔn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。因異質(zhì)性把握度較低，故無論研究P值是否小于或大于0.10，統(tǒng)一采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出156篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入5篇RCTs[5-9]，共計(jì)247例患者，檢索流程見圖1。各RCT研究人群樣本量、年齡、干預(yù)藥物劑量、觀察療程、聯(lián)合用藥情況見表1。

2.2 各研究方法學(xué)質(zhì)量評估 納入的研究課題中，2篇未描述是否采用盲法，2篇明確未采取盲法，但是研究中所有療效指標(biāo)均為客觀結(jié)局指標(biāo)，均由試驗(yàn)室儀器檢測，且目前沒有證據(jù)顯示患者心理因素會對結(jié)局指標(biāo)造成影響，根據(jù)Cochran5.1.0手冊要點(diǎn)，是否實(shí)施盲法對本次結(jié)果測量影響較小，故認(rèn)為潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。各研究方法學(xué)質(zhì)量評估參見偏倚風(fēng)險(xiǎn)表(圖2)。各研究文獻(xiàn)質(zhì)量jadad量表評分依次為5、4、4、5、3分。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入研究的基本情況

圖2 研究方法學(xué)質(zhì)量評估偏倚風(fēng)險(xiǎn)表

2.3 對ALT的影響 在納入的5篇文章中[5-9]，SGLT-2i治療后的患者血清ALT水平較基線均有不同的下降，但對其研究結(jié)束時(shí)的ALT水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低ALT方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.33,95%CI(-8.23～1.57),P=0.18](見圖3)。

2.4 對AST的影響 在納入的4篇文章中[5,6,8,9]，SGLT-2i治療后的患者血清AST水平較基線均有不同程度的下降，但對其研究結(jié)束時(shí)的AST水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低AST方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [WMD=-2.86,95%CI(-6.36～0.65),P=0.11](見圖4)。

2.5 對GGT的影響 在納入的4篇文章中[5,6,8,9]，SGLT-2i治療后的患者血清GGT水平較基線均有不同程度的下降，但對其研究結(jié)束時(shí)的GGT水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低血清GGT方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.87,95%CI(-13.47～5.73),P=0.43](見圖5)。

2.6 對FIB-4 index的影響 在納入的2篇文章中[6,9]，SGLT-2i治療后的患者FIB-4 index水平均較基線下降，但對其研究結(jié)束時(shí)的FIB-4 index水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，在降低FIB-4 index方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.16,95%CI(-0.79～0.48),P=0.63](見圖6)。

2.7 肝臟脂肪含量的變化 Kuchay等[5]和Eriksson等[8]使用磁共振成像衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)評估肝臟脂肪含量，均提示SGLT-2i治療后的患者M(jìn)RI-PDFF水平較基線下降，但對其研究結(jié)束時(shí)的MRI-PDFF水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低MRI-PDFF方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [WMD=-3.02,95%CI(-7.07～1.03),P=0.14](見圖7)。Ito等[6]和Shibuya等[7]使用肝/脾衰減率(L/S ratio)測量肝臟脂肪含量。兩研究均提示SGLT-2i治療的患者L/S ratio水平較基線增加，但對其研究結(jié)束時(shí)的L/S ratio水平進(jìn)行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，在增加L/S ratio方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.02,95%CI(-0.06～0.11),P=0.59](見圖8)。

2.8 納入分析文章的發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示，左右對稱性較差，右下部分空白，提示偏倚較大(見圖9)。

圖3 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后ALT比較的森林圖

圖4 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后AST比較的森林圖

圖5 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后GGT比較的森林圖

圖6 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后FIB-4 index比較的森林圖

圖7 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后MRI-PDFF比較的森林圖

圖8 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后L/S raito比較的森林圖

圖9 納入分析文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

NAFLD已逐漸發(fā)展成了一個(gè)全球流行的慢性非傳染性疾病，盡管已有大量的臨床治療研究，除明確了生活方式干預(yù)(低熱卡飲食和運(yùn)動)外，沒有任何一個(gè)單一的藥物被批準(zhǔn)廣泛用于治療NAFLD。NAFLD發(fā)病源于過量的脂肪沉積于肝細(xì)胞，這種異常的脂肪沉積可能涉及多個(gè)機(jī)制，如攝入過量的高脂飲食、脂肪組織釋放過多的游離脂肪酸、肝細(xì)胞合成脂肪增加、脂肪的氧化分解減少、肝細(xì)胞脂肪輸出減少[10]。胰島素抵抗者可以出現(xiàn)上述一個(gè)或多個(gè)異常代謝改變，因此胰島素抵抗除了被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，也被認(rèn)為在NAFLD發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用。降糖藥物中能改善胰島素抵抗的藥物如二甲雙胍、吡格列酮、利那魯肽等均被推測可能改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝臟脂肪沉積，但是目前仍缺乏上述藥物可以有效治療NAFLD的強(qiáng)有力臨床證據(jù)。

SGLT-2i作為一類新型降糖藥物，其作用于近端腎小管上皮的葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)，阻斷腎小管上皮細(xì)胞對腎小球?yàn)V過的葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排除，其創(chuàng)新的降糖機(jī)制在真實(shí)世界研究中獲得的有效改善代謝的臨床證據(jù)，使其獲得了學(xué)者的廣泛關(guān)注。已有動物研究表明，SGLT-2i可改善肝臟酶學(xué)指標(biāo)和肝脂肪變性[11-14]。推測的機(jī)制可能有以下幾種：①SGLT-2除了在腎小管表達(dá)，也在胰腺α細(xì)胞表達(dá)，SGLT-2i可以作用于胰腺α細(xì)胞，刺激胰高血糖素分泌增加，胰高血糖素可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)和肉堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1來增加肝臟中脂肪酸的糖異生和β-氧化[9]，從而降低肝細(xì)胞脂肪含量；②SGLT-2i可以降低肝臟中膠原沉積和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[3,13]；③通過降低血糖和胰島素抵抗來減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成；④能降低體重。

肝臟穿刺活檢是脂肪肝診斷和分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其為有創(chuàng)操作，故臨床上無法廣泛應(yīng)用。目前臨床研究多采用血清肝臟酶學(xué)指標(biāo)、肝臟纖維化指標(biāo)、肝臟脂肪含量等指標(biāo)來判定藥物治療療效。血清肝臟酶學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、GGT等[15]，肝臟酶學(xué)指標(biāo)檢測臨床應(yīng)用技術(shù)成熟，且方便、經(jīng)濟(jì)、快速。但它們只是肝臟組織學(xué)損傷的替代標(biāo)志物，因?yàn)楦谓M織學(xué)的改善并不總是與血清肝臟酶學(xué)的降低有關(guān)[5 ]。肝組織學(xué)損傷在很大程度上決定了NAFLD向肝硬化的進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。長達(dá)20年的隨訪研究表明，單純性脂肪變性、NASH和伴有纖維化的NASH進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)分別為0～4%、25%和38%[16]。因此對于肝臟組織學(xué)損傷的評價(jià)在藥物治療療效的判定中顯得尤其重要。FIB-4指數(shù)是評價(jià)肝纖維化的非侵入性工具[17]?，F(xiàn)有的研究證實(shí)，若將臨界值設(shè)為FIB-4>2.6，該指標(biāo)的陽性預(yù)測值與金標(biāo)準(zhǔn)肝臟穿刺活檢相比，準(zhǔn)確率可接近70%[18]。肝臟脂肪含量指標(biāo)(MRI-PDFF,L/S ratio)可以客觀、無創(chuàng)、定量評價(jià)肝臟脂肪的含量，可以直觀比較藥物治療前后肝臟脂肪含量的變化。

本次Meta分析納入5項(xiàng)研究，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)提示研究異質(zhì)性較高，漏斗圖提示偏倚較大，推測可能的原因是不同研究對于NAFLD疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療評估標(biāo)準(zhǔn)不同。另外可能因?yàn)榧{入研究數(shù)量少，檢驗(yàn)效能不足所致。本次Meta分析結(jié)果提示在改善ALT、AST、GGT、FIB-4 index、MRI-PDFF、L/S ratio指標(biāo)上，SGLT-2i藥物有一定療效，但和對照組其他降糖藥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這些結(jié)論存在部分局限性：①對照組中其他降糖藥如二甲雙胍、吡格列酮、GLP-1受體激動劑對于治療2型糖尿病合并NAFLD有一定程度的療效[19-21]，起到了混雜作用；②目前SGLT-2i為新興藥物，相關(guān)研究較少，研究人群樣本量不大及隨訪時(shí)間較短；③大部分研究是在日本人群中進(jìn)行的，研究結(jié)論可能不適用于其他種族的患者。

綜上，SGLT-2i有改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝酶、肝纖維化指標(biāo)和肝脂肪水平的趨勢，但和其他降糖藥比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此需要進(jìn)行大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確。