載藥微球TACE在無法切除肝癌患者中的應用以及對術后無進展和總生存時間的影響*

尹 星 付 民 尹先哲 周 陽 常 歡

南陽市第二人民醫院腫瘤科一病區 (河南 南陽， 473000)

肝癌居我國惡性腫瘤發病率第4位，病死率居腫瘤相關死亡第3位[1]。我國目前約有 466.1 萬肝癌患者，每年死亡人數約36萬。早期肝癌的首選治療方法仍為肝癌根治術以及肝移植術,但對于大部分不能手術的中晚期肝癌患者,經肝動脈灌注化療栓塞術(TACE)成為其治療的金標準[1-3],巴塞羅那肝癌分期(BCLC)將TACE治療推薦為無法手術治療的中晚期 肝癌的標準療法,臨床分期為Ⅰb-Ⅲb期均可行TACE治療,國內外大量多中心研究證實TACE作為不能手術中晚期肝癌的首選治療方案,能顯著增加患者的無進展生存期和總生存期[2-5]。

TACE 大多可分為兩種， 一種是傳統碘油化療栓塞(c-TACE)，即采用碘化油化療藥物乳劑加顆粒栓塞劑栓塞的治療方法,在栓塞腫瘤供血動脈同時結合化療藥物協同起到使腫瘤組織壞死的作用;另一種是載藥微球化療栓塞(DEB- TACE)所使用的材料載藥微球是一種新型栓塞材料， 可栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤缺血壞死，同時又是一種化療藥物的載體，可加載化療藥物并在腫瘤局部緩慢持續釋放，維持腫瘤局部較高的血藥濃度，持續對腫瘤細胞發揮殺傷作用[5,6]。本文就DEB-TACE治療不可切除肝癌的安全性,有效性,術后并發癥發生率與c-TACE比較,并進一步分析DEB-TACE與c-TACE術后無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)之間的差異,以期為DEB-TACE在不可切除中晚期肝癌中的應用提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年6月至2018年6月在我院介入放射科首次接受TACE治療肝癌患者的臨床病理資料,根據接受TACE治療的類型分為DBE-TACE和c-TACE兩組,本研究經所有患者同意，均簽署知情同意書。

1.2 納排標準 納入標準：年齡20～72歲者;按美國肝臟病研究學會(AASLD)診斷標準，經臨床、影像學和病理確診為原發性肝癌者；Child-Pugh A～B級者；所有患者經評估臨床分期為Ⅰb～Ⅲb期,無法行根治性手術切除者;術前檢查有腹水者,均通過抗感染,保肝,利尿常規治療使腹水消退再行TACE治療;根據患者意愿和臨床需要準備接受TACE治療。排除標準：Child-Pugh C級者；初次就診有遠處轉移者;合并有其他惡性腫瘤者;嚴重心肺腎功能不全者;隨訪期間除外肝癌因其他原因死亡者;臨床病理資料不全者;難以正常隨訪者。受試者基本資料見表1。

1.3 治療方法 本研究選用的載藥微球直徑為300～500 μm的CalliSpheres載藥微球,化療藥物為多柔比星60～80 mg。使用微導管超選至腫瘤供血動脈, 先灌注奧沙利鉑100 mg。而后以1 ml/min的速度緩慢注入 配置好的載藥微球懸液，直至對比劑流速停滯時停止栓塞。靜待 5 min后再次造影，栓塞至腫瘤染色完全消失，若仍有腫瘤染色則追加普通栓塞微球。

1.4 療效評價及隨訪 所有入組患者首次介入術后6～8周，復查腹部CTA評估TACE療效，根據改良實體瘤療效評價標準評估療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病無變化(SD)以及疾病進展(PD)。滿足以下條件則需再次行TACE治療：腹部CTA結果提示有殘存病灶或病灶復發，肝功能Child- Pugh A或B級，無TACE治療禁忌證。記錄術后并發癥以及不良反應發生率,觀察兩組患者術前以及術后3個月肝功能和凝血功能變化情況, 術后3個月評價兩組患者TACE療效,比較兩組患者首次TACE術后24月無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)的變化,隨訪終點為患者出現疾病進展(原發病灶增大或出現復發和轉移)或因肝癌死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析，將納入患者分為DEB-TACE組和c-TACE組兩組并做為因變量，各基線特征做為自變量，通過logistic回歸估計傾向性評分值，采用傾向性評分匹配1∶1最近鄰居匹配法進行匹配，定義卡鉗值為0.02來保證匹配結果的優良性，之后再檢驗匹配后組間基線特征的均衡性，t檢驗和χ2檢驗比較匹配后兩組患者術后不良反應發生率、術前術后肝功凝血功能變化以及術后3個月腫瘤控制情況,采用Cox回歸模型評價DEB-TACE對術后無進展和總生存時間的影響,Kaplan-Meier生存分析比較兩組患者各階段累計無進展生存率和總生存率,P<0.05表示差異具有統計學意義。

表1 匹配后兩組患者術前基線特征比較

2 結果

2.1 匹配前后兩組患者術前基線特征比較 采用傾向性評分匹配1∶1最近鄰居匹配法，定義卡鉗值為0.02，Logistic回歸模型計算傾向性評分(PS),結果精確匹配14對,模糊匹配32對(PS±0.02),兩組共46對患者匹配成功，匹配后兩組患者的基線特征指標經均達到平衡,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 匹配后兩組患者術后不良反應發生率比較 首次介入術后，DEB-TACE組術后發熱和腹水的發生率明顯低于c-TACE組,DEB-TACE 組術后化療所致的惡心嘔吐分級(CINV)嚴重程度明顯低于 c-TACE 組(P<0.05)。見表2。

表2 匹配后兩組患者術后不良反應發生率比較

2.3 匹配后兩組患者術前和術后3個月肝功能及凝血功能情況 具體結果見表3。

2.4 匹配后兩組患者術后3個月腫瘤控制情況 見表4。

2.5 DEB-TACE對術后無進展生存時間的影響 結果顯示,相較于c-TACE,DEB-TACE可顯著延長患者術后無進展生存時間(HR:0.58，95%CI:0.39～0.72，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析顯示：DEB-TACE組術后6個月、1年、2年的累計無進展生存率顯著高于c-TACE組(81.2%、67.5%、49.6%vs74.5%、60.9%、37.4%,P<0.05)。見表5、圖1。

表3 匹配后兩組患者術前和術后3個月肝功能及凝血功能情況比較

表4 匹配后兩組患者術后3個月腫瘤控制情況比較

表5 DEB-TACE對術后無進展生存時間影響的Cox回歸分析

圖1 匹配后兩組患者術后無進展生存時間比較

2.6 DEB-TACE對術后總生存時間的影響 結果顯示,相較于c-TACE,DEB-TACE可顯著延長患者術后總生存時間(HR：0.54，95%CI:0.41～0.79，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析顯示:DEB-TACE組術后6個月、1年、2年的累計總生存率顯著高于c-TACE組(90.4%、78.5%、64.3%vs81.5%、63.8%、46.9%,P<0.05)。見表6，圖2。

表6 DEB-TACE對術后總生存時間影響的Cox回歸分析

圖2 匹配后兩組患者術后總生存時間比較

3 討論

TACE 被學界公認為不可切除中晚期肝癌的首選治療方法[5,6]。目前,隨著TACE栓塞材料的研發和更新，為肝癌的治療提供了更多可供選擇的方案, 其中載藥微球作為新興栓塞材料，逐漸得到認可。動物實驗表明[7]，1 ml載藥微球加載40 mg多柔比星，經載藥微球釋放后，可達到距微球200 μm遠距離持續至少1個月以上，到達肝臟組織的局部藥物濃度較c-TACE更高,外周血藥濃度較c-TACE更低。文獻報道DEB-TACE可以提高病灶栓塞部位局部藥物濃度,降低外周血中的藥物濃度，從而減少全身高藥物濃度導致的不良反應和術后并發癥,更有效殺傷腫瘤細胞[8]。本研究結果發現DEB-TACE術后發熱和腹水發生率以及CINV嚴重程度明顯低于c-TACE組,此外兩組術后3個月肝功能和凝血功能變化比較，DEB-TACE對術后肝功能和凝血功能的影響均明顯小于c-TACE,因此，DEB-TACE在減少術后并發癥和肝功能損害方面取得更佳臨床療效，此研究成果與以上研究報道基本一致。

雖然DEB-TACE在藥代動力學上優于c-TACE，但目前尚缺乏支持DEB-TACE療效優于c-TACE的有力證據,王忠等[8]對 265名接受TACE治療的肝癌患者進行研究，結果顯示DEB-TACE治療顯著改善1年、2年、3年OS和1年、2年PFS，而在腫瘤反應率、相關不良反應發生率、3年PFS等方面，兩者無明顯差異。劉家成等[9]的研究結果顯示DEB-TACE組術后3個月CR、PR和OS顯著優于c-TACE組(P<0.05 ), 但也有回顧性分析顯示而DEB-TACE組和c-TACE組的1個月內疾病控制率和平均OS無明顯差異，但DEB-TACE組1個月內并發癥發生率明顯低于c-TACE組[10]。 研究指出DEB-TACE 治療肝癌的CR、總體有效率、PFS及OS與c-TACE相比有明顯提高[11,12]，但也有研究結果表示兩種治療方法對于疾病控制無明顯差異[13-15]。目前學界對兩者療效的優劣并無明確定論,其原因可能在于,各研究納入統計的患者基本情況有較大異質性，如性別、年齡、肝腎功能、肝硬化程度、肝癌分期、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤血供情況、門靜脈癌栓等,這些研究并未對這些可能會對實驗結果造成影響的混雜因素進行校正和分層分析,得出數據誤差較大。

針對以上研究設計上的不足,本研究采用傾向性評分匹配法將兩組中基線特征指標基本一致的患者匹配為1對,共成功匹配46對,以此來降低混雜偏倚,提高研究效率,這樣可保證兩組各基線特征指標 的均衡性基本一 致或它們之間的差異很小,只存在兩種TACE方案的差異 ，使研究結果更加真實可信。匹配后兩組患者術后3個月腫瘤控制情況比較,DEB-TACE組的CR以及疾病 緩解率(PR+CR)顯著優于c-TACE組,PD顯著低于c-TACE組,說明DEB-TACE的腫 瘤 反 應 率更佳,應答率更好。此外,我們針對DEB-TACE與c-TACE遠期療效進行了對比,在術后24個月的隨訪中,DEB-TACE組術后6個月、1年、2年的累計PFS顯著高于c-TACE組;且DEB-TACE組術后6個月、1年、2年的累計總生存率也顯著高于c-TACE組,Cox回歸分析的3個模型無論是單因素分析還是校正的多因素模型,與c-TACE相比,DEB-TACE都可顯著延長患者術后PFS和OS。與既往研究不同的是,我們研究的優勢在于兩組近期腫瘤應答率和遠期療效的對比均是在兩組基線特征基本均衡一致的基礎上進行的比較,數據更接近真實和更具說服力。

本研究通過DEB-TACE與c-TACE療效的對比研究，從多角度分析了DEB-TACE與c-TACE的近期腫瘤控制情況和遠期療效差異，DEB-TACE在中晚期不可切除肝癌的疾病緩解率、 并發癥發生率、改善患者生活質量等方面有其獨特的優勢,與c-TACE相比,DEB-TACE的腫瘤PFS和OS更長 、腫瘤反應率更佳。

致謝：感謝鄭州大學公共衛生學院李磊老師在統計學分析中提供的幫助和指導。