中醫藥治療原發性肝癌用藥規律分析*

張 帆 伍玉南 孫克偉

1.深圳市第三人民醫院肝病科 (廣東 深圳， 518112) 2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院

原發性肝癌(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤，在我國消化系統惡性腫瘤中死亡率排第3位。由于其起病隱匿，早期往往缺乏典型癥狀，一旦發現多為中晚期，預后極差[1]。目前PHC的治療手段很多，仍以手術、介入等現代醫學治療為主，中醫藥也一直在積極探索PHC的治療，其優勢表現為患者臨床癥狀改善明顯，毒副作用小，耐受情況可，可延長帶瘤生存期等，目前中藥治療已經成為PHC防治的常規手段[2]。本文通過文獻資料的統計及數據挖掘，建立PHC中藥資料庫，對臨床中藥治療PHC的用藥規律(四氣、五味、歸經、中藥、方藥等)進行總結，從而進一步篩選出臨床治療PHC的不同治法、常用中藥，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻收集及檢索策略 檢索數據庫為中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學數據庫(CBM)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據知識平臺。檢索文獻為2007年1月至2018年6月中醫藥治療原發性肝癌的相關文獻資料。第一次檢索運用檢索詞“原發性肝癌”或“肝癌”，檢索項選“主題”，檢索期限為“2007年1月1日至2018年6月1日”，檢索到文獻資料內容與原發性肝癌、肝癌相關；之后進行第二次檢索，分別用“中醫”“中西醫結合”為“主題”，并將檢索到的文獻題錄下載并導入文獻管理軟件NoteExpress中進行精確查重；然后根據文獻選擇標準進行手工排檢，第三次檢索最終確定中醫藥治療原發性肝癌相關文獻入選。

1.2 納入標準 ①文獻對PHC診斷明確，符合其西醫診斷標準；②文獻符合中醫或者中西結合治療PHC臨床研究及個人治驗；③辨證治療類文獻選取含具體癥狀描述以及具體辨證分型治療文獻，中醫專方治療類文獻則選取含PHC隨機對照試驗的文獻；④將各項國標、行標或者學會標準作為一篇文獻納入統計分析(按照其采用的標準進行分類)；⑤對于綜述綜述類型的文獻均通過原始文獻查找，最后按照原始文獻納入統計；⑥對于文章名稱不一致，但若內容雷同、一稿多投者，以一篇納入統計。

1.3 排除標準 ①除原發性肝癌外仍有其他惡性腫瘤的醫案文獻。②第一診斷為繼發性肝癌的醫案文獻。③只有方名或成藥名而無法考究具體用藥、藥味不全、沒有給出藥物劑量或劑量不準確的文獻。④動物實驗研究。

1.4 文獻質量評估標準 本研究對文獻質量評價引入兩個標準，即臨床診療模式及臨床研究類型。中醫治療以辨證論治為基礎，本研究將臨床診療模式作為評價治療文獻質量的第一要素，所有辨證論治類文獻均列為Ⅰ類文獻，專方治療類期刊文獻列為Ⅱ類文獻。循證醫學將臨床研究分為不同類型以判斷證據級別，故本研究將臨床研究類型作為評價的第二要素，隨機對照試驗論文列為A類文獻，非隨機對照試驗或隊列研究文獻列為B類文獻，專家經驗或非專家的臨床治療經驗類文獻列為C類文獻，個案文獻列為D類文獻。根據以上兩個文獻質量評價維度，本研究將中醫治療文獻質量根據不同證據等級分為6類。

1.5 數據規范 ①中醫證名規范：對中醫證名規范描述參考《中華人民共和國國家標準》[3]中“中醫臨床診療術語”的證候部分及高等院校第5版統編教材《中醫診斷學》[4]。為了保證醫案文獻的真實性，整理文獻過程中先精讀文獻，明確分型、病因病機基礎，再進行名詞的拆分，將相近的內容進行合并歸類。如：文獻中出現，考慮病機均是由肝郁不疏，氣機不暢所引起的“肝郁脾虛”“肝氣郁結”“肝胃不和”均歸屬為“肝郁氣結”；例如“中焦濕熱”“肝膽濕熱”“濕熱內蘊”“濕熱阻滯”“濕熱中阻”按其病機均可以歸為“濕熱蘊結”；再如“瘀血阻絡”，多由于氣滯所致，按病機則可將其歸為“氣滯血瘀”。②中藥名稱規范：由于中藥的來源廣泛，其產地、炮制方法、入藥部位不同，故存在一藥多名現象，為提高統計數據的實用性及準確性，對中藥的藥名進行統一規范，依據為新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[5]。《中華人民共和國藥典》[6]《中華本草》[7]進行規范。如將玄胡、延胡索統一為延胡索，官桂統一為肉桂，坤草統一為益母草等。③中藥分類進行規范：藥物功效分類、藥物的性、味、歸經歸納均參照新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[5]。除此之外，還有部分中藥需結合臨床使用情況，按其發揮實際功效進行分類。

1.6 數據庫建立及數據挖掘方法 利用Excel 2013錄入數據，建立PHC中醫治療資料庫，內容包括辨證、治法、處方、藥物功效及性味、歸經等。另建1個聚類分析數據庫和關聯數據庫，聚類分析數據庫：將使用頻數≥10的中藥定義為列變量，以處方作為樣本，若該處方中出現該“中藥”則錄入“1”，若無則錄入“0”；關聯分析數據庫：將頻數≥10中藥定義為列變量，以處方作為樣本，若該處方中出現該“中藥”則錄入“T”，若無則錄入“F”。

2 結果

按檢索策略下載論文文章共1 294篇，并按照相關標準進行選擇及處理，得到符合要求的醫案文獻共312篇。對符合要求的312篇文獻進行質量評價，最終得到PHC辨證論治文獻(Ⅰ類)114篇，專方治療文獻(Ⅱ類)198篇。其中ⅠA文獻16篇，ⅠB文獻4篇，ⅠC文獻62篇，ⅠD文獻32篇；ⅡA文獻111篇，ⅡB文獻87篇。

2.1 中醫臨床辨證分型情況 臨床上由于每位醫者經驗不同、觀點不同，辨證分型用詞差異較大。根據標準整理總結后的辨證分型仍然較多，其中辯證分型前五位分別是：肝郁氣結型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、濕熱蘊結型，脾虛濕盛型，占總比例84.69%。

2.2 中醫臨床治法情況 臨床上治中醫治療PHC治法較多，根據文獻總結可得知，醫家認可的治法分別為：理氣法、活血法、補氣法、祛濕法、清熱法、利水法、滋陰法、化痰法、養血法、解毒法、溫陽法。前五種治法活血法、理氣法、補氣法、清熱法、滋陰法，占所有治法總頻次72.32%(見表1)。

表1 PHC常用治法頻數、頻率表

2.3 PHC中藥用藥分析

2.3.1 功效分析 根據文獻總結，PHC中藥治療共計314種，使用總頻次為3 915次。對所用中藥功效進行分類整理發現PHC最常用的是補虛藥，使用頻次1 104次，占總頻次的28.20%，其次是活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥(表2)。

2.3.2 歸經、四氣、五味分析 對314味中藥中進行歸經、四氣、五味分析。其中歸經涉及12經，歸屬前四位的經絡為肝、脾、肺、胃，其中入肝經中藥最多，頻次達2 025次，占19.60%。四氣為溫、熱、寒、涼、平，其中以寒、涼屬性藥占大多數，總比例占39.46%(表3)。五味包括辛、甘、酸、苦、咸、澀、淡，其中以甘、苦、辛為主，占總比例的86.90%(表3)。

表2 中藥功效分類頻數、頻率表PH

表3 中藥四氣、五味頻數、頻率表

2.3.3 PHC高頻用藥分析 使用頻率前20位中藥為：白術、茯苓、甘草、黃芪、薏苡仁、當歸、柴胡、黨參、茵陳、丹參、川芎、白芍、郁金、桂枝、桃仁、陳皮、太子參、白花蛇舌草、莪術、黃芩。對前20位中藥進行分析總結(表4)。

表4 高頻中藥總結

2.3.4 高頻用藥聚類分析 對使用頻率前70位中藥(頻數≥10次)，進行聚類分析，頻數≥10次的中藥：白術、茯苓、甘草、黃芪、黨參、山藥、太子參、人參、紅參、香附、當歸、女貞子、枸杞、沙參、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黃、紅棗、補骨脂、丹參、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黃、桂枝、白芍、龍膽草、三棱、穿山甲、土鱉蟲、赤芍、桃仁、紅花、半枝蓮、元胡、柴胡、澤瀉、車前草、梔子、虎杖、陳皮、八月札、豬苓、莪術、佛手、砂仁、大腹皮、川楝子、木香、瓜蔞、鱉甲、薏苡仁、牡蠣、全蝎、蜈蚣、貝母、竹茹、靈芝、山楂、雞內金、麥芽、谷芽、神曲、三七、半夏、枳殼、茵陳、郁金、黃芩、五味子(圖1)。根據中藥聚類分析結果顯示共聚類五類。聚一類：茯苓、白術、甘草、黨參、紅棗、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、雞內金、麥芽、谷芽、神曲、枳殼、半夏；聚二類：黃芪、太子參、當歸、女貞子、丹參、桃仁、陳皮、豬苓、佛手、竹茹、靈芝、茵陳；聚三類：山藥、枸杞、沙參、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黃、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黃、半枝蓮、川楝子、牡蠣、全蝎、蜈蚣、三七、五味子；聚四類：人參、香附、補骨脂、穿山甲、土鱉蟲、虎杖、莪術、鱉甲、大腹皮、貝母；聚五類：紅參、龍膽草、三棱、赤芍、紅花、元胡、柴胡、白芍、澤瀉、車前草、梔子、瓜蔞、郁金、黃芩。

2.3.5 高頻中藥關聯分析結果及核心藥對功效分析 對使用頻率前70位中藥進行關聯分析，按關聯規則計算出5組核心藥對：白花蛇舌草、半枝蓮；莪術、鱉甲；柴胡、白芍；白術、茯苓；當歸、黃芪(見表5、圖2)。

圖1 中藥聚類樹狀圖

表5 核心藥對分析表

3 討論

辨證論治是中醫治療疾病的特色，辨證分型作為中醫治療疾病的重要特點對臨床治療用藥意義重大。PHC中醫證型研究對肝癌中醫治療意義同樣重要，根據《新藥治療原發性肝癌臨床研究指導原則》[8]對PHC辨證分型劃分為6型：脾虛濕盛、肝郁氣結型、血瘀型、濕熱蘊結型、熱毒壅滯型、肝腎陰虛型。我們從文獻統計可以看出，PHC辨證分型的前五位分別是：肝郁氣結型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、濕熱蘊結型、脾虛濕盛型，醫案文獻整理所得情況與指導原則相近。辨證分型依據與原發性肝癌病因病機及病情進展關系密切，PHC患者早期最主要是為邪盛而正氣未虛，病位在肝，肝郁不舒，而致氣機運行不暢；中期階段，由于肝氣不疏，導致血液運行不暢，氣滯則血瘀，氣機不暢見血瘀叢生，瘀滯日久則化生熱邪，同樣脾虛不運化而致痰濕內生，痰濕日久亦可化熱，所以是中期特點以瘀血、痰濕、濕熱為主；在肝癌的后期階段，肝郁、瘀血、痰濕、濕熱、熱毒、癌毒積聚，耗傷機體正氣，而成氣血虧虛、肝腎陰虛。臨床上應該結合PHC發展階段，抓住辨證的重點，仔細觀察疾病病因病機的變化，對肝癌進行正確的辨證分型，以達到更好的治療效果。

PHC病因病機十分復雜，臨床對應的中醫治法治則也比較多，單純應用一法的情況很少,常常是多法合用,這樣既可以照顧PHC的復雜病機,又能使不同的藥物相互配合,相互促進,從而產生相須或相使的療效,增強治療作用，減少不良反應，以達到增效減毒的目的。

針對PHC中藥用藥分析，我們通過文獻數據挖掘發現補益類中藥是肝癌治療過程中累計使用頻數最高一類藥物。考慮中醫治療PHC的重要治則是補虛扶正，中醫理論認為正氣不足是PHC的發病基礎，內傷勞倦、飲食不節及寒溫失宜與肝癌發生發展關系密切[9]。且PHC患者發現之時基本為中晚期階段，加之手術、微創、放療治療均耗氣傷血，化療亦苦寒傷脾敗胃，因而臨床多見正虛邪實之證，即脾胃虧虛，痰濕毒瘀結于肝膽為著[10]。脾胃為后天之本，氣血生化之源，健脾養胃以榮后天之本，可扶正抗邪。根據研究表明補益類中藥與現代醫學方法相結合治療PHC，可提高患者免疫力，提高其生存期及生活質量[11]。

圖2 中藥關聯分析網狀圖

根據歸經統計，中藥治療肝癌所歸屬經絡以入肝經中藥最多，PHC病位在肝，為藥物直達病所，發揮其藥效，故治療肝癌之藥物多以入肝經為主。入脾經、胃經中藥分別第二、第四位，體現出“見肝之病知肝傳脾，必先實脾”的原則，脾胃是氣機升降之樞，若邪蘊于脾胃，日久不散，可致氣機升降失司，從而肝氣功能受損，進而影響肝之疏泄功能。同時脾胃主要為運化水谷精微，后天之本，藥物歸脾、胃經發揮功效，使脾胃之氣強盛，脾胃健運，使得機體發揮正常功能，不僅有助于本虛的恢復，也是全身各臟腑功能正常的保障基礎。根據文獻四氣統計，原發性肝癌臨床中藥用藥藥性使用最多的三類藥物為：溫性、寒性、平性。在臨床過程中溫、平性藥物使用多，考慮PHC患者以扶正祛邪為治療大法，而中藥扶正藥物多為補虛藥，補虛藥藥性多溫、平。同時隨著病情進展機體會產生大量病理產物，這些病理產物蓄積在體內可以化熱生火，熱毒是肝癌發病中藥因素之一，因此治療PHC過程中需要考慮選擇配伍藥性寒涼的藥物。根據文獻藥性五味分析統計，臨床治療PHC中藥用藥以甘、苦、辛味為主。肝癌患者正氣虧虛，常兼疼痛的并發癥，甘味藥使用一方面可以補虛扶正，另一方面可以緩急止痛以緩解癌性疼痛，同時可以調和毒性藥物的毒性，以助其標本同治。PHC其“瘤毒”多為“濕毒”“熱毒”，苦味藥使用可通過清熱燥濕、清熱泄火，而直擊“瘤毒”。肝癌形成和發展的重要病因病機為“氣滯”“血瘀”，辛味藥可以治療一切氣血阻滯之證，其行氣活血之功，在原發性肝癌治療上有較強針對性，同時氣血調暢還可達到疏肝解郁的目的。

我們進一步通過中藥使用頻次分析及對高頻中藥聚類分析得到五個聚類方，五個聚類方與文獻統計的PHC辨證分型及治法基本一致，且每一聚類方側重點不同，但每方均兼顧扶正與祛邪。如聚一類方：茯苓、白術、甘草、黨參、紅棗、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、雞內金、麥芽、谷芽、神曲、枳殼、半夏。該方藥物的功效主要為健脾祛濕、理氣、消食化積，但從這個組方看來該方既可以扶正補虛又可以攻邪抗癌。藥對是臨床用藥的重要寶貴經驗，是相互影響以增強臨床療效的兩味藥，善用藥對，可能很好的提高臨床療效，因此我們在高頻中藥聚類方基礎上關聯分析所得5個核心藥對。縱觀共得到的5個藥對,功效以清熱解毒法、活血化瘀法、疏肝柔肝法、疏肝柔肝法、健脾化濕法、益氣養血法為主，5個藥對以關聯規則模式中的組合方式出現在治療PHC方劑中,體現了肝癌“攻補兼施,伐而不傷正”的治療法則,與常用藥物按功效分類的規律相符合。根據我們的數據挖掘提示原發性肝癌中醫治療以“扶正祛邪”為治療大法，針對PHC基本病機“虛、毒、瘀”治療，該研究為下一步優化中藥組方及中藥組分研究提供理論基礎。