惡性卵巢生殖細胞腫瘤64例臨床分析

方政，趙婷婷，陳川，李敏，朱靖，申震，吳大保

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)婦產科，合肥 230001

惡性卵巢生殖細胞腫瘤(MOGCT)是罕見的卵巢腫瘤，約占卵巢惡性腫瘤的2%，占所有卵巢腫瘤的5%[1];主要發生在青春期和年輕女性中，病灶常常是單側的，大約70%的患者被早期診斷[2]。MOGCT主要由幾種不同的組織學類型組成，分別為未成熟畸胎瘤、無性生殖細胞瘤、內胚竇瘤和混合生殖細胞腫瘤，均來自卵巢的原始生殖細胞[3]，早期的患者5年總生存率幾乎為100%[4]。本文回顧64例卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者的臨床資料，分析各類型生殖細胞腫瘤的臨床特征(腫瘤類型、分期及治療等)，探討其治療方式與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月至2019年12月在中國科學技術大學附屬第一醫院進行手術治療的64例MOGCT患者病歷資料。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)原發病變位于一側或雙側卵巢的患者；(2)病理診斷包括以下組織學類型：未成熟畸胎瘤，無性生殖細胞瘤，內胚竇瘤(卵黃囊瘤)和混合型生殖細胞腫瘤；(3)完成手術治療的患者。排除標準：(1)合并子宮惡性腫瘤；(2)合并子宮附件其他良性疾病需切除子宮和附件者。組織學病理由兩名獨立的病理科副主任及以上級別的醫師進行審查。診斷根據世界衛生組織(WHO)國際腫瘤學疾病分類第3版(ICDO-3)進行的。

1.3 方法 收集患者的臨床資料，包括患者診斷時的年齡、超聲波檢查腫瘤組織的大小、組織病理學類型、手術(是否保留生育功能、是否分期手術)、輔助化療情況以及臨床結局和妊娠情況(如復發，死亡或生存及分娩情況)。保留生育功能的手術被定義為保留子宮和至少一部分卵巢組織。根治性手術定義為子宮切除術和雙側輸卵管、卵巢切除術，或子宮切除、單側附件切除并且對側卵巢先天性發育不全。全面分期手術定義：腹膜細胞學檢查或腹膜清洗；仔細檢查腹膜，活檢或切除可疑結節；大網膜切除術；切除盆腔淋巴結。該研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.4 術后隨訪 患者化療結束后2年內每3個月隨訪1次，然后每半年隨訪1次至術后5年，此后每年隨訪1次。門診隨訪腫瘤是否復發及腫瘤指標變化，患者的生存狀態，并電話隨訪以確認選定患者的最新情況。從初次手術到死亡或復發或上次訪問(月)的日期計算總生存期(OS)或無病生存期(DFS)。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件分析數據。計數資料采用例數與百分比表示，兩組比較采用χ2或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 納入研究的64例患者，其中21例(32.8%)被診斷為未成熟畸胎瘤，23例(35.9%)診斷為無性細胞瘤，19例(29.7%)為內胚竇瘤(卵黃囊瘤)，1例(1.6%)被診斷為混合型生殖細胞腫瘤(未成熟畸胎瘤&內胚竇瘤)。剖腹手術56例(87.5%)，腹腔鏡手術8例(12.5%)。56例(87.5%)患者的生育能力得到保留。27例(42.2%)患者完成全面分期手術。64例患者中有4例腹腔沖洗液樣本陽性，2例腹主動脈旁淋巴結陽性，2例盆腔淋巴結陽性，大網膜陽性10例，見表1。

表1 64例惡性卵巢生殖細胞腫瘤的臨床與組織學特征

2.2 手術分期 接受全面分期手術的27例患者分期如下：國際婦產科聯盟(FIGO)ⅠA期(12例)，ⅠC(9例)和ⅢC(6例)。其他37例未行全面分期的患者統分為X期。見表2。

表2 64例患者FIGO手術病理分期

2.3 術后化療 手術后接受輔助化療54例(84.4%)。中位化療周期為5(范圍為1～8周期)。47例(87.0%)患者接受PEB方案(博來霉素、依托泊苷和順鉑)，7例(13.0%)患者接受PVB方案(順鉑、長春新堿和博萊霉素)，化療期間均無嚴重不良反應。見表3。

表3 64例患者術后輔助化療情況

2.4 術后隨訪 中位隨訪74個月(范圍5～142個月)，20例(31.3%)患者失訪。隨訪的44例患者中，3例復發患者中1例死亡。5年總體生存率97.7%，無病生存率為93.2%，總體預后良好。40例保留生育功能的患者中有23例患者術后有妊娠史，其中19例患者已完成術后生育或正在妊娠，4例患者妊娠后行人工流產；另17例患者未婚無性生活史，見表4。復發及死亡患者詳細資料見表5。

表4 44例患者術后隨訪情況

表5 3例臨床復發患者資料

3 討論

國際婦產科聯盟(FIGO)定義MOGCT為Ⅰ期者，建議手術治療方式是以單側卵巢、輸卵管切除術的保留生育功能的綜合分期手術。分期手術應包括以下內容：腹腔沖洗液細胞學、盆腔淋巴結清掃術、大網膜切除術和可疑病變處的多點活檢。由于MOGCT為罕見的卵巢腫瘤，研究相對較少，其治療主要借鑒于上皮性卵巢癌的治療指南[5]。

3.1 全面分期手術的利弊 全面分期手術被認為是上皮性卵巢癌的主要治療方法[6]。Nasioudis等[7]報道分析指出，經全面分期手術的MOGCT患者通常有著較低的復發率。然而，醫學研究人員尚未就在早期診斷的MOGCT患者進行全面分期手術是否絕對必要達成共識。全面分期手術，切除了淋巴結、大網膜、可疑病變的腹膜，這對于更好的無病生存率無疑是有效的預后因素。然而，分期手術也與風險和并發癥相關。接受淋巴結清掃術的患者可能患有淋巴漏、淋巴囊腫，深靜脈血栓形成或發熱性疾病[8]。手術時間超過90 min的患者，出血量增加350 mL以上，并且輸血概率增加12%；大網膜切除術的患者腸管或胃損傷的概率增加[9]。

MOGCT患者的生存預后與疾病嚴重程度相關。有研究表明，單純附件切除組的復發率較低，5年無瘤生存率更好，并發癥較少[6]。Guo等[10]報道結果表明,所有組織類型MOGCT患者總體生存率超過85%，在早期發現的患者中存活率達到98%。本組僅27例患者完成了全面分期手術，有1/3的患者已失訪，本組隨訪到的患者大部分為未生育的年輕患者，未行全面分期手術，無法得出有效的結論。本研究顯示五年總體生存率97.7%，術后無病生存率為93.2%，與大多數學者的研究基本一致。本研究病例中有3例術后復發，有2例患者均未行全面分期手術，復發死亡的患者再次手術時肝臟脾臟周圍均有包塊，腫瘤盆腹腔廣泛種植，術后病理提示符合無性細胞瘤轉移，術后仍有肉眼可見病灶，患者術后很快復發死亡；另外1例卵黃囊瘤復發患者大網膜和腹腔沖洗液均陽性。最后1例復發患者雖然完成了分期手術，因患者術中包塊破裂，術后診斷升級，術后化療仍復發。這也能從側面反映全面分期手術對減少術后復發有一定的積極作用。但由于上述諸多不良因素如出血輸血、淋巴囊腫、感染等，在早期患者中，應謹慎考慮全面分期手術的益處和風險。

3.2 盆腔淋巴結切除的作用 Maglioco等[11]研究了盆腔淋巴結清掃術的作用，并報道了淋巴結清掃術和淋巴結轉移均未被證實為影響MOGCT患者生存、預后的獨立預測因子。研究表明早期MOGCT的患者淋巴結轉移率只有0～11.8%，研究人員建議可忽略分期手術中的這部分操作[12]。歐洲腫瘤學協會(EMSO)建議，淋巴結清掃只有在檢測到有淋巴結異常時進行[13]。盆腔淋巴結清掃術僅應用于計劃在手術后進行評估而不是化療的依據。此外，淋巴結被認為是抵御腫瘤擴散的重要屏障，淋巴結切除術可能消除抗腫瘤免疫元素[12]；因此，淋巴結清掃手術在治療卵巢生殖細胞腫瘤方面存在爭議[14]。由于樣本量少，在我們研究的患者中，僅發現2例盆腔淋巴結陽性(2/35)，但因完成分期的患者例數少，亦不能否定淋巴結與復發有無關系。

3.3 大網膜切除的意義 因為上皮性卵巢癌細胞具有轉移到網膜的傾向，大網膜切除術作為分期手術的一部分[15]。然而，一項研究報告，在256例的早期上皮性卵巢癌患者中，僅2.7%患者在正常外觀的網膜中具有微小轉移[16]；研究人員也強調，大網膜陽性結果在早期卵巢生殖細胞腫瘤治療方面沒有指導性意義，包括指導化療[17]。本研究發現10例陽性患者大部分未完成嚴格意義上的全面分期手術，術后患者均予化療輔助治療。復發中有1例大網膜陽性，因隨訪因素限制，不能證實大網膜轉移與患者的生存期、復發有無關系,期待更多臨床研究加以佐證。

3.4 腹腔沖洗液細胞學檢查的意義 腹腔沖洗液細胞學檢查相對無創，但這個步驟的必要性依然是未知的。在本研究中，早期階段的患者檢測腹腔沖洗液惡性細胞的比率卻不小(4/23，17.4%)。4例也參與了術后化療，但患者在隨訪中2例失訪，術后有1例復發患者曾發生術中腫瘤破裂，無其他高危因素，無法知道腹腔沖洗液陽性是否是復發的高危因素。沖洗液陽性的患者合并有大網膜轉移，無法行單因素分析。

3.5 術后輔助化療的意義 自20世紀70年代以來，基于順鉑的化療顯著改善MOGCTs患者生存期。因此，患者可以順利進行生育保留手術并且治愈率>95%[18-19]。BEP是NCCN推薦的標準治療方案，也是最廣泛使用的方案，PVB方案也是可行的，一般化療4～6個療程[6]；用BEP和PVB方案治療的患者的結果沒有差異。NCCN建議在ⅠA期無性細胞瘤或Ⅰ期Ⅰ級未成熟畸胎瘤患者中可以不必輔助化療。最近的研究表明，手術后觀察可能是Ⅰ期MOGCT的合理選擇，因為該策略不會影響患者的整體生存[20]。在本研究中，有21例未成熟畸胎瘤患者，其中1例復發，患者術中雖然進行全面分期手術，但由于術中腫瘤破裂，臨床診斷ⅠC期，盡管術后給予足夠療程的化療，術后仍復發，可能系腫瘤破裂而未能充分沖洗腹腔所導致。因本研究中僅2例復發患者，患者均出現大網膜轉移，患者未完成全面分期手術，但術后均予足夠療程的化療；因此，拒絕全面分期手術和術后化療的患者與復發是否有著對應關系，需臨床進一步驗證，但復發死亡的患者也因術后化療不敏感，調整化療次數及方案，仍未能有效控制病情。化療藥物可能會引起卵巢功能早衰甚至閉經。對行保留生育功能手術的年輕患者，化療期間應考慮保護患者的卵巢功能。

鑒于MOGCTs多為未生育的患者，諸多臨床研究都證實了保留生育功能手術的安全性。進一步需要確定的是，我們是否可以考慮對早期MOGCTs不必行全面分期手術，如常規大網膜、淋巴結切除等，以減少手術損傷。同時在術后輔助化療的過程中更好地保護卵巢功能。