卵巢甲狀腺腫類癌的臨床病理特征分析

林英英 陳志偉 張華樂(lè) 衣 歡▲

1.福建省婦幼保健院保健部，福建福州 350001；2.福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建福州 350001

卵巢甲狀腺腫類癌是含有類癌和卵巢甲狀腺腫混合性成分的卵巢腫瘤，十分罕見，占卵巢惡性腫瘤不足0.1%[1-2]。1970年Scully 詳細(xì)觀察到該病是由類癌與甲狀腺濾泡組成，且兩者有過(guò)渡現(xiàn)象，稱其為 “卵巢甲狀腺腫類癌”[3]。國(guó)際卵巢組織分型（1973）采用此命名，1989年將其列入卵巢生殖細(xì)胞腫瘤組，是單胚層且高度特殊性的畸胎瘤[4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道例數(shù)逐漸增加，但該病相對(duì)隱匿，存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且多無(wú)類癌綜合征，如腹瀉、潮紅等，術(shù)前往往不能確診，目前治療方案尚無(wú)定論。現(xiàn)回顧本院收治的5 例卵巢甲狀腺腫類癌患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷與鑒別診斷、疾病診療與預(yù)后進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)，為今后臨床診療工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年9月至2020年9月福建省婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱 “本院”）收治的經(jīng)手術(shù)病理確診的5 例卵巢甲狀腺腫類癌的臨床資料，并進(jìn)行隨訪。患者年齡16～57 歲，以發(fā)現(xiàn)盆腔腫物（例3、例4、例5）、陰道不規(guī)則出血（例1）及腹痛（例2）為主訴就診。入院查體一般情況好，1 例患者腹肌稍緊，左下腹壓痛，無(wú)反跳痛（例2）；其余患者腹軟，無(wú)壓痛和反跳痛。婦科檢查：附件區(qū)均捫及囊性或囊實(shí)性包塊。彩超均提示卵巢腫物，其中例3 和例5 磁共振提示雙側(cè)卵巢囊實(shí)性腫塊影，含脂肪成分混雜信號(hào)影。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

5 例手術(shù)切除標(biāo)本，經(jīng)4%中性甲醛固定，脫水，石蠟包理，切片及HE 染色處理。免疫組化染色采用En Vision 兩步法。選用抗體包括突觸素（Synaptophysin，Syn）（克隆號(hào)：MX038）、嗜鉻蛋白（Chromogranin A，CgA）（克隆號(hào)：MX018）、甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）（克隆號(hào)：2H11+6E1）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（Thyroid transcription factor-1，TTF-1）（克隆號(hào)：MX011）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（Neural cell adhesion molecule，NCAM）（ 克隆 號(hào)：MX039）、抑 癌 基 因（tumor protein 53，P53）（克隆號(hào)：MX008）和細(xì)胞角蛋白7（Cytokeratin7，CK7）（克隆號(hào)：MX053）、細(xì)胞角蛋白20（Cytokeratin20，CK20）（克隆號(hào)：MX059）以及細(xì)胞增殖核抗原（Antigen KI67，Ki-67）（克隆號(hào)：MIB-1），均為鼠單抗。抗體及EnVision 試劑盒均從福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司采購(gòu)。染色步驟嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書操作，所有免疫組化染色均設(shè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（car cinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen153，CA153） 和糖類抗原199 （carbohydrate antigen199，CA199）的正常值參考范圍分別為0～8.78 ng/ml，0～5 ng/ml，0～35 U/ml，0～31.3 U/ml 和0～37 U/ml。甲功指標(biāo)正常值參考范圍為：游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）2.3～4.2 pg/ml，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）0.89～1.76 ng/dl 和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.555～4.78 μU/ml。

2 結(jié)果

2.1 大體巨檢

5 例手術(shù)切除的卵巢腫物均增大，直徑約6～16 cm不等，切面多房呈囊實(shí)性，壁厚，質(zhì)中，其中3 例囊內(nèi)含油脂、毛發(fā)及少量骨頭，輸卵管（-）。

2.2 病理檢查、免疫組化及實(shí)驗(yàn)室檢查

術(shù)后病理提示卵巢甲狀腺腫類癌2 例，類癌合并成熟性畸胎瘤3 例。免疫表型：突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻蛋白（chromogranin A，CgA）均呈現(xiàn)不同程度陽(yáng)性表達(dá)，Tg 有4 例陽(yáng)性，1 例陰性。腫瘤標(biāo)志物：CA125 升高1 例，SCC、AFP 和CEA 升高1 例，余正常（表1，圖1，封四）

圖1 卵巢甲狀腺腫類癌病理學(xué)形態(tài)（HE）和免疫組化表型（En Vision）（見內(nèi)文第68 頁(yè)）

表1 5 例卵巢甲狀腺腫類癌臨床特征

2.3 治療及預(yù)后

5 例均行手術(shù)治療，其中保留生育功能者3 例，術(shù)后均未補(bǔ)充放療或化療。手術(shù)方式見表1。所有患者術(shù)后定期隨診，行婦科檢查、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。術(shù)前腫瘤標(biāo)志物升高者，術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查均降至正常范圍。隨訪至2021年7月31日，5 例患者均存活，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病例。

3 討論

卵巢甲狀腺腫類癌是一種由甲狀腺腫和類癌混合構(gòu)成的腫瘤，好發(fā)年齡為21～77 歲，平均53 歲，常無(wú)明顯自覺癥狀，多為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn) “盆腔腫物”[5]。多數(shù)B 超檢查表現(xiàn)為卵巢囊實(shí)性腫物。大多患者CA125 等腫瘤標(biāo)志物正常。類癌的某些內(nèi)分泌物質(zhì)，例如瘤細(xì)胞分泌5-羥色胺等作用于身體的不同器官可引起皮膚潮紅、腹瀉、便秘、支氣管痙攣、外周血管功能紊亂、心臟損害癥候群，臨床上稱為類癌綜合征[6]。本研究5例病例均未出現(xiàn)上述類癌綜合征。

本研究5 例患者中有3 例合并成熟性囊性畸胎瘤，卵巢甲狀腺腫類癌中約有1/2 合并有該成分。例3中甲狀腺腫類癌成分直徑約0.4 cm，術(shù)中冰凍未提示類癌成分，術(shù)后病理提示類癌，故返院二次手術(shù)行右側(cè)附件切除。卵巢腫物中畸胎瘤甲狀腺腫成分的病理診斷應(yīng)無(wú)困難，但類癌成分的識(shí)別有賴于全面仔細(xì)的取材，并輔以免疫組化分析[7]。

該病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及腫瘤標(biāo)志物無(wú)明顯特異性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該疾病無(wú)明顯超聲影像特點(diǎn)，甚至核磁共振等在本病的診斷中所起的作用也有限[8]，故術(shù)前診斷困難。目前國(guó)內(nèi)術(shù)前明確診斷者報(bào)道較少，術(shù)后病理和免疫組化檢查是確診本病的最終手段[9]。本病多為術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)類癌細(xì)胞與甲狀腺樣組織混合而確診，且以細(xì)胞有嗜銀、親銀性，甲狀腺球蛋白陽(yáng)性為特征。應(yīng)與以下疾病鑒別：①卵巢顆粒細(xì)胞瘤：甲狀腺腫類癌具備甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)，與顆粒細(xì)胞瘤的卡-埃小體（Call-Exner boby）混淆，但此癌濾泡內(nèi)含甲狀腺球蛋白膠樣物，缺乏核溝或黃素化，同時(shí)結(jié)合免疫組化染色可與之鑒別；②卵巢甲狀腺腫：多為單側(cè)，通常也無(wú)明顯癥狀，有些可出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，無(wú)類癌綜合征。病理僅見甲狀腺組織而無(wú)類癌細(xì)胞，且免疫組化測(cè)定瘤細(xì)胞及濾泡內(nèi)膠樣物質(zhì)皆呈強(qiáng)陽(yáng)性；③卵巢惡性甲狀腺腫： 本病臨床表現(xiàn)通常無(wú)明顯癥狀，病理顯示腫瘤切面呈灰白色膠樣物質(zhì)或伴有局灶魚肉狀組織。鏡下組織形態(tài)類似甲狀腺癌，以濾泡、乳頭或?yàn)V泡乳頭混合癌為主；④原發(fā)性卵巢類癌：有些研究者將卵巢甲狀腺腫類癌歸入原發(fā)性卵巢類癌中的一種亞型，其主要區(qū)別為病理有無(wú)甲狀腺組織[10-11]。

該病較罕見，治療方式以手術(shù)切除為主[12-13]，但尚有一定的爭(zhēng)議。上世紀(jì)八十年代Robboy 分析了50 例相關(guān)病例，認(rèn)為該腫瘤多為良性，治療上行患側(cè)卵巢或患側(cè)附件切除術(shù)即可[14]。Davis 等[1]1996年報(bào)道I 期5～10年存活率近乎100%。到2002年止，所有報(bào)道的案例中僅有兩例卵巢外轉(zhuǎn)移，故若患者年輕，對(duì)側(cè)卵巢無(wú)異常，行患側(cè)附件切除即可[15]。隨著病例數(shù)的增加，Eriko Takatori 等[16]回顧相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為既往亦有報(bào)道2 例死于卵巢甲狀腺類癌患者，建議術(shù)后患者需參照其他惡性卵巢腫瘤患者密切隨訪。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者提出此腫瘤屬低度惡性，預(yù)后良好，故對(duì)于I 期患者行單側(cè)附件或全子宮加雙側(cè)附件切除即可[17]。由于晚期患者較少，術(shù)后是否加用化療仍待進(jìn)一步研究，如病理證實(shí)有惡變，應(yīng)加輔助化療[10]。2010年Kurabayashi 等[2]報(bào)道了1 例Ⅰa 期患者乳腺及骨轉(zhuǎn)移的病例，并且對(duì)化療無(wú)效，提出拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα 及Ki-67 的高度表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。近年來(lái)有研究認(rèn)為甲狀腺類癌分化良好，顯示出最小或者沒有侵襲性的臨床行為，建議患側(cè)卵巢或患側(cè)附件切除術(shù)[18]。

4 小結(jié)

本研究5 例病例中僅1 例短期隨訪（10 個(gè)月）。隨訪至2021年7月31日，5 例患者均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。因該病較罕見，病例數(shù)較少，未來(lái)仍需繼續(xù)累積病例及加強(qiáng)隨訪，以期提高對(duì)此病診療的認(rèn)識(shí)。