貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和希羅達治療晚期結直腸癌的臨床效果

單桂芹

江蘇省南通市通州區人民醫院腫瘤科，江蘇南通 226300

結直腸癌（CRC）是臨床常見病癥之一，屬于惡性腫瘤的一種，由于早期缺乏特異性癥狀，多數患者于臨床確診時病情已發展至晚期， 喪失手術根治機會，多采用化療減緩患者病情進展[1]。 臨床用于晚期CRC治療的一線化療藥物種類較多，包括氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑及希羅達等，雖可在一定程度上延長患者生存期，但治療有效率僅有不到50%[2]。 大量研究發現，在CRC 發生發展過程中，新生血管起到了重要作用， 而貝伐珠單抗作為抗血管內皮生長因子（VEGF）的一種單克隆抗體，與一線化療藥物聯合用藥，可明顯提高療效，但對于該種治療方案影響患者免疫功能的研究尚少[3-4]。 故該次研究選取2015 年1月—2020 年6 月該院收治的81 例晚期CRC 患者為研究對象， 研究晚期CRC 應用貝伐珠單抗聯合希羅達及奧沙利鉑治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的晚期CRC 患者81 例為研究對象，按隨機數字表法分為對照組（40 例）和觀察組（41例）。 入組病例中，對照組男26 例，女14 例；年齡36～81 歲，平均(51.65±2.26)歲。觀察組男27 例，女14 例；年齡38～80 歲，平均(51.19±2.31)歲。 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準： ①均經手術或腸鏡等檢查病理診斷確診為晚期CRC；②預計生存期＞3 個月；③年齡≥18 歲；④患者資料完整；⑤患者知情同意；⑥獲醫學倫理委員會批準。排除標準：①合并惡性腫瘤者；②對該研究藥物過敏者；③處于哺乳期或妊娠期者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤合并活動性腸炎及炎性腸病者；⑥腦轉移者；⑦中途退出者；⑧合并心肝腎功能嚴重不全者；⑨合并精神疾病者；⑩合并消化道出血者；合并完全性腸梗阻者。

1.2 方法

對照組給予奧利沙鉑（國藥準字H20000337；規格：50 mg）聯合希羅達（國藥準字H20073024；規格：0.5 g）治療，奧沙利鉑劑量為130 mg/m2，靜脈滴注給藥，時間為90 min；希羅達劑量為1 000 mg/m2，第1～14 天口服給藥，2 次/d，21 d 為1 個治療周期，連續治療3 個周期。

觀察組在對照組基礎上加用貝伐珠單抗（注冊證號S20170035；規格：100 mg）治療，劑量為7.5 mg/kg，靜脈滴注給藥，21 d 為一個治療周期， 連續治療3 個周期。 于化療前，所有患者均給予預防嘔吐等治療。

1.3 觀察指標

①近期療效：以實體瘤療效評定標準評估患者近期療效：所有目標病灶均消失，且維持≥4 周為完全緩解（CR）；基線病灶最大徑之和減少≥30%，且維持≥4 周為部分緩解（PR）；基線病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%為疾病穩定（SD）；基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶為疾病進展（PD）。疾病控制率 （DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100.00%；有效率（RR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100.00%。

②免疫功能：治療前、治療后1 個月，于清晨空腹狀態下采集患者5 mL 肘靜脈血，采用流式細胞儀（型號：BDFACSCalibur）測定血清CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

③腫瘤標志物：治療前、治療后1 個月，于清晨空腹狀態下采集患者5 mL 肘靜脈血，經離心處理（轉速3 000 r/min，時間10 min）取血清待檢；以雙抗體夾心酶聯免疫法測定卵巢癌相關抗原（CA125）、腸癌相關抗原（CA199）水平；采用Abbott Axsym 型免疫分析儀， 以電化學發光微粒子免疫分析法測定癌胚抗原（CEA）水平。

④不良反應：記錄患者脫發、惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉、肝腎損傷及高血壓發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效對比

疾病控制率比較，觀察組（85.37%）高于對照組（57.50%），差異有統計學意義（P<0.05）；治療有效率比較，觀察組（46.34%）高于對照組（25.00%），差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者免疫功能對比

與對照組比較， 觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

組別對照組（n=40）觀察組（n=41）t 值P 值CD3+（%）治療前治療后50.55±5.06 50.48±5.12 0.061 0.950 58.55±4.77 67.69±4.87 8.530＜0.001 CD4+（%）治療前治療后CD8+（%）治療前治療后30.44±4.22 30.27±4.15 0.182 0.855 31.56±5.95 38.65±4.77 5.924＜0.001 29.01±4.77 29.46±4.07 0.457 0.648 24.29±5.06 20.12±5.45 3.566＜0.001 CD4+/CD8+治療前治療后1.09±0.33 1.08±0.38 0.126 0.899 1.12±0.44 1.39±0.54 2.463 0.015

2.3 兩組患者腫瘤標志物水平對比

與對照組比較， 觀察組治療后CA125、CA199 及CEA 水平均更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

組別CA125（μg/mL）治療前治療后CA199（μg/mL）治療前治療后CEA（ng/mL）治療前治療后對照組（n=40）觀察組（n=41）t 值P 值72.88±5.65 72.16±5.74 0.568 0.571 59.55±4.65 41.55±5.46 15.955＜0.001 101.55±4.65 101.59±4.51 0.039 0.968 84.66±5.48 67.98±4.48 15.014＜0.001 30.66±4.65 29.78±4.69 0.847 0.399 22.44±4.65 15.53±5.09 6.374＜0.001

2.4 兩組患者不良反應對比

不良反應發生率比較，觀察組（26.83%）低于對照組（70.00%），差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應情況比較[n（%）]

3 討論

CRC 是消化道一種常見惡性腫瘤， 具有病情嚴重、進展迅速等特點，包括來自肛管、直腸、降結腸及盲腸等多部位的惡性腫瘤，以直腸最為常見，占比高達70%，其次是乙狀結腸，占比為14%[5]。 由于多數CRC 患者早期發病時缺乏特異性癥狀， 多表現為惡心、腹瀉、腹脹及腹痛等癥狀，無法引起患者重視，使其于臨床就診時病情已發展至晚期，且癌細胞多發生轉移，進而錯失最佳治療時機，多采用化療方案，以延長患者生存期。希羅達聯合奧沙利鉑是臨床治療晚期CRC 的一線治療方案，而近年來，貝伐珠單抗作為一種分子靶向藥物， 被廣泛應用于聯合化療治療晚期CRC，并成為標準治療方案[6]。

該研究發現，觀察組疾病控制率（85.37%）高于對照組（57.50%）（P<0.05）；觀察組治療有效率（46.34%）高于對照組（25.00%）（P<0.05）；與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低（P<0.05）；觀察組不良反應發生率，（26.83%）低于對照組（70.00%）（P<0.05）。呂莉等[7]選取82 例晚期CRC 患者， 對其應用奧沙利鉑和希羅達聯合貝伐珠單抗治療的療效進行研究發現， 研究組疾病控制率、總有效率分別為82.93%、46.34%，明顯高于對照組的60.98%、21.95%，提示貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和希羅達治療晚期CRC，可明顯提高療效，與該研究結果一致。分析原因，貝伐珠單抗聯合化療藥物，可發揮出抗VEGF 作用， 通過與VEGF 進行特異性結合，以達到阻礙新生血管生成的目的，促使腫瘤現有血管趨于正常，進而延緩腫瘤生長，并抑制腫瘤轉移[8-10]。CA199 屬于消化道腫瘤相關抗原的一種， 而CEA、CA125 于多種惡性腫瘤中均存在表達[11]。 既往研究證實， 相較于健康人群， 晚期CRC 患者血清CA199、CA125 及CEA 水平均更高， 且與疾病嚴重程度有著直接相關性[12-14]。 該研究發現，與對照組比較，觀察組治療后CA125、CA199 及CEA 水平均更低（P<0.05）；提示貝伐珠單抗聯合化療藥物治療晚期CRC， 可下調患者腫瘤標志物表達，以改善患者預后。分析原因，貝伐珠單抗可直接作用于腫瘤組織，促使現有血管退化，并抑制新生血管生成，以阻止腫瘤進展，降低血清腫瘤標志物水平[15-17]。 此外，貝伐珠單抗用藥后，可提高腫瘤血管壁通透性，有利于化療藥物輸送于腫瘤組織，以增強腫瘤細胞對于藥物的敏感度，增強抗腫瘤作用[18]。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和希羅達治療晚期CRC 的近期療效顯著，可延長患者生存期，對機體的免疫功能有促進作用。