血清免疫因子與多囊卵巢綜合征的關系研究

張小玲，梁艷莉，陶春燕，姜彥

重慶市高新區人民醫院檢驗科，重慶 400039

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種至今病因尚不明確性的代謝性疾病，發病率在育齡期婦女中高達5%～ 10%[1]。 PCOS 的發病病程較長，可發生于青春期，一直持續到絕經期，會影響機體正常內分泌與生長代謝功能，是造成育齡期婦女不孕不育的主要原因之一[2]。 根據鹿特丹標準，PCOS 主要是根據臨床癥狀來診斷（雄激素血癥，稀發或無排卵和卵巢多囊性改變）， 符合以上3 項中至少兩項并排除其他代謝性疾病時即可診斷為PCOS。 目前PCOS 的發病原因不明，臨床癥狀和病理生理的表現呈高度異質，常出現漏診與誤診。因此，探索PCOS 的診斷標志物和實驗室診斷模型，對POCS 的臨床診斷與預后分析具有重要的意義。 在PCOS 患者中，體內免疫因子的變化情況與調節機制目前尚不明確， 然而PCOS 患者氧化應激和炎性的標志物與血液循環中的雄激素濃度高度相關[4-5]。 因此，該文選取2020 年1—9 月該院收治的57 例PCOS 患者和25 名健康女性，旨在分析患者免疫因子的變化情況及其與疾病的關系，探索免疫因子在PCOS 中潛在的診斷價值。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院PCOS 患者共57 例（P 組），年齡22～40歲，平均（30.25±5.15）歲，均經過病史詢問、性激素與超聲檢測，符合2013 年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學學會的專家會議推薦的鹿特丹標準，確診為PCOS 患者， 并排除先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等其他致雄激素水平升高的疾病，排除高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經、甲狀腺功能異常等其他引起排卵障礙的疾病。同時選擇25 名育齡期女性志愿者（N 組），年齡23～40 歲，平均（30.54±5.33）歲，均經臨床和（或）實驗室檢測結果證實志愿者體健，無器質性、內分泌及風濕免疫系統疾病。 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 兩組樣本均來自重慶市高新區人民醫院。該研究獲得重慶市高新區人民醫院倫理委員會的批準和受試者的知情同意。

1.2 儀器與試劑

貝克曼Au5800 全自動生化分析儀，豐華AutoTRFIA-4 型自動熒光分析儀，免疫因子測定試劑盒（北京九強）。

1.3 方法

P 組患者在采樣前停用抗感染藥物和其他影響免疫功能的藥物，N 組無特殊處理。 抽取受試者空腹12 h 采集4 mL 靜脈血于惰性分離膠管中, 待血液靜止凝固后以3 000 r/min 離心10 min 分離血清， 使用生化分析儀 （免疫凝集法） 檢測免疫球蛋白與補體（lgE、lgM、lgA、lgG、C3、C4 與CRP）。 檢測均由專人專機統一檢測，用同一批試劑盒，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（±s）表示，進行t 檢驗，兩連續變量的相關性分析采用Pearson 相關分析， 用Logistic 回歸分析探討疾病的危險因素。 使用ROC 曲線分析檢測標志物的診斷效能，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫因子水平比較

P 組lgA、lgE、C3、C4、CRP 水平高于N 組， 差異有統計學意義（P<0.05）。 見表1。

表1 兩組血清補體與抗體濃度對比（±s）

表1 兩組血清補體與抗體濃度對比（±s）

指標P 組(n=57)N 組(n=25)t 值P 值lgG（g/L）lgM（g/L）lgA（g/L）lgE（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CRP（mg/L）7.68±2.88 1.01±0.47 1.49±0.58 43.6±28.8 1.48±0.32 0.22±0.09 3.75±2.53 6.76±2.76 0.89±0.49 1.20±0.40 30.8±22.6 1.25±0.43 0.17±0.07 2.44±1.35 1.346 1.085 2.354 2.062 2.580 2.543 2.372 0.182 0.281 0.021 0.042 0.012 0.013 0.020

2.2 血清免疫因子與代謝指標的相關性

血清lgG 與雄激素 （T）、LDL-C 呈負相關 （r=-0.619, P=0.004；r=-0.540, P=0.014）， 與餐后1 h 胰島素呈正相關（r=0.452, P=0.045）。血清lgA 與T 呈負相關（r=-0.633, P=0.003），與TBA 呈正相關（r=0.6759,P= 0.001）。 C3 與LH、餐后1 h 血糖、餐后2 h 血糖、AST 呈正相關（r=0.486, P=0.003；r=0.633, P=0.003；r=0.493, P=0.027；r=0.532, P=0.047）。 C4 與餐后1 h 血糖、餐后2 h 血糖、餐后2 h 胰島素呈正相關（r=0.452,P=0.047；r=0.672, P=0.001；r=0.463, P=0.004）。CRP 與BMI 呈正相關（r=0.527, P=0.028）。

2.3 血清免疫因子的診斷效率

采用受試者工作特征曲線 （receiver operating characteristic curve, ROC curve）分別評價血清免疫因子對PCOS 的診斷效能并尋找最優診斷閾值（Cut-off值），血清C4 的診斷價值較高，AUC 為0.676，靈敏度和特異度分別為63.2%和68.0%， 其診斷效率高于T的診斷效率。 見表2。

表2 PCOS 血清免疫因子的ROC 曲線分析

3 討論

PCOS 是一種由雄性激素過剩、 排卵功能障礙和多囊卵巢為臨床特征的異質性綜合征[6]。 大部分患者除性激素代謝障礙，常伴隨2 型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）功能障礙。目前，PCOS 發病原因與機制尚不明確， 但一般認為該病是一種多基因遺傳病，涉及甾體激素生成酶基因、與胰島素分泌和活動有關的基因、 因子基因等， 同時不健康的飲食習慣也對PCOS 有重要影響[7-9]。雖然，肥胖是PCOS 患者常見的代謝紊亂癥狀之一，約2/3 的PCOS 患者超重或肥胖，但肥胖并不是PCOS 特征之一。 而因胰島素抵抗而導致的肥胖確實與PCOS 有不可分割的聯系。 一般認為，PCOS 患者促炎細胞因子的高表達，造成胰島素介導的葡萄糖轉運通路、與胰島素及腎上腺素調節脂肪細胞內脂代謝活動異常，同時影響肝臟分泌調節蛋白與儲存糖原的能力， 導致PCOS 出現胰島素抵抗與肥胖。

慢性低級別炎癥是PCOS 病理生理的基礎，特別是卵巢局部組織的炎癥反應被認為在PCOS 的發生與發展中起重要作用[10-12]。一方面，卵巢組織局部炎癥會引起炎性因子的釋放，促進卵巢顆粒細胞內CYP17 酶表達上調， 和卵巢膜細胞類固醇生成酶類活性增加，促進了雄性激素的生成與釋放；另一方面，血液中炎性因子會直接導致機體發生胰島素抵抗，進一步惡化卵巢正常的分泌功能，抑制了卵泡的生長[12-13]。 據報道，編碼促炎細胞因子TNF-a 和白細胞介素-6（IL-6）的基因變異在多囊卵巢綜合征人群中更為常見[11]。

目前，PCOS 的診斷主要依靠臨床表現，影像學檢查，以及高雄激素血癥的癥狀與指標，缺乏特異性強、靈敏度高的實驗室診斷標志物[6]。 卵巢組織的炎癥反應會影響卵泡的發育，導致PCOS 的發生，其中CRP是PCOS 患者炎癥反應最可信的循環標志物，meta 分析顯示PCOS 患者血清中高水平的CRP 濃度與肥胖無關，一般是健康人群的2 倍[10,14-15]。 PCOS 患者的免疫系統常處于紊亂狀態， 外周血中的CD4+淋巴細胞升高， CD3+和CD8+細胞顯著降低， 并且PCOS 患者免疫細胞表面活化分子CD69 表達明顯下降[16-18]。PCOS患者免疫性抗體異常升高，其中以抗組蛋白抗體和抗甲狀腺抗體升高最為顯著[19-20]。

補體是具有酶活性的一組免疫蛋白，該研究結果顯示：P 組患者中C3 水平為（1.48±0.32）g/L，高于N組（1.25±0.43）g/L（P<0.05），這與何文雯等[21]的研究結果一致：患者組為（1.33±0.34）g/L，高于正常組（1.10±0.22）g/L（P<0.05）。該文進一步研究發現，C3 和C4 作為PCOS 潛在的診斷因子，診斷效能優于單一的雄激素指標。

綜上所述，對PCOS 高發人群進行免疫因子的檢測，對PCOS 的診斷與預防有不可取代的價值。