轉移性去勢敏感前列腺癌患者疼痛相關因素及其與預后的關系

康 曦 劉 方 趙 華 嚴海晨

江西省萍鄉市人民醫院泌尿外科，江西萍鄉 337000

前列腺癌為男性泌尿系統臨床上一種常見的上皮性惡性腫瘤，以老年人為主要發病群體[1-2]。 本病初期多無典型癥狀，因此部分患者確診時病情已經進展至中晚期，而錯失了最佳手術治療時機[3-4]。 前列腺癌的主要死亡誘因為遠處轉移，我國首次確診的前列腺癌中，約有60%以上屬于轉移性前列腺癌[5-6]。 目前此類患者多采用去勢治療，多數患者在去勢治療初期均對治療敏感，然而在去勢治療后18～24 個月左右則對去勢治療產生抵抗性發展為發展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。 一旦發展為CRPC 則尚無特效療法，多提示不良預后。在轉移性去勢敏感前列腺癌 （metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者中有部分患者出現疼痛癥狀，疼痛癥狀的發生多與患者的骨轉移以及病情進展相關。 明確疼痛癥狀的相關因素、研究mCSPC 患者疼痛癥狀與預后的關系能夠為延緩CRPC的發生、延長患者生存時間，提供治療科學性思路與依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2020 年1 月萍鄉市人民醫院收治的365 例轉移性去勢敏感前列腺癌患者，將其中有癌因性疼痛癥狀的127 例患者納入疼痛組，將另外238 例無疼痛癥狀的患者納入無痛組。 納入標準：①符合《中國前列腺癌臨床診治指南》有關前列腺癌診斷標準的晚期轉移性前列腺癌患者[7]；②接受去勢治療過程中血清睪酮水平維持在＜1.7 nmol/L水平的mCSPC 的患者； ③相關檢查資料及隨訪資料完整的患者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤的患者；②既往有嚴重骨質疏松癥的患者；③疼痛感覺異常的患者；④CRPC 和（或）未轉移的前列腺癌患者；⑤失訪的患者。

1.2 方法

根據患者在去勢治療過程中是否出現癌因性疼痛癥狀分組，將其中有癌因性疼痛癥狀的127 例患者納入疼痛組，將另外238 例無疼痛癥狀的患者納入無痛組。統計全部患者的一般資料：年齡、病程、體重指數（body mass Index，BMI）；臨床資料：病灶直徑、Gleason分級評分、血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平、淋巴結是否受累、是否出現骨轉移、骨轉移數目、是否出現內臟轉移。

Gleason 分級評分≥8 分為低分化或未分化即惡性程度較高[8]。 血清 PSA、ALP 檢測方法，采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，使用離心機按3000 r/min 的速度，離心半徑12.5 cm，處理10 min，取得血清后，按速率法檢測ALP 水平，按免疫酶聯吸附法檢測PSA 水平。 以骨掃描及胸腹部超聲、CT、MRI 等檢查明確患者骨轉移與內臟轉移發生情況。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析， 符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；符合偏態分布的計量數據采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Wilcoxon Mann-Whitney U 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關因素代入logistic 分析，以OR＞1 為危險因素，OR＜1 為保護因素；隨訪統計兩組患者的無病情進展生存時間PFS 與總生存時間，以研究結束或患者死亡為隨訪終點，生存時間采用Log Rank 分析；以患者隨訪終點時的生存或死亡狀態為預后結局，死亡為不良預后結局，使用Cox 回歸分析疼痛癥狀與患者預后結局的關系，以OR＞1 為危險因素，OR＜1 為保護因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 mCSPC 患者發生疼痛的單因素分析

單因素分析結果顯示，Gleason 分級評分、血清PSA水平、ALP 水平、淋巴結受累、骨轉移、骨轉移數目是mCSPC 患者疼痛發生的相關因素（P＜0.05）；兩組患者年齡、病程、BMI、病灶直徑、有內臟轉移比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表 1）。

表1 兩組患者疼痛的單因素分析[n（%）]

2.2 mCSPC 患者發生疼痛的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素進行賦值（表2），納入logistic 分析。多因素分析結果顯示，Gleason 分級評分、血清 PSA 水平、ALP 水平、淋巴結受累、骨轉移、骨轉移數目為mCSPC 患者疼痛發生的危險因素（P＜0.05）（表 3）。

表2 賦值量表

表3 mCSPC 患者發生疼痛的多因素分析

2.3 兩組患者的生存函數分析

疼痛組隨訪時間為21.6～32.4 個月，無痛組隨訪時間為21.6～73.4 個月；疼痛組 PFS、OS 短于無痛組，差異有統計學意義（χ2=525.040、529.810，P＜0.05）（表 4）。

表4 兩組患者的生存函數分析

2.4 mCSPC 患者疼痛與預后結局Cox 回歸分析

mCSPC 患者發生疼痛癥狀為病情進展、 總生存時間縮短的獨立危險因素（P＜0.05）（表 5）。

表5 疼痛與預后結局Cox 回歸分析

3 討論

前列腺癌為男性泌尿系統中一種常見的惡性腫瘤。 流行病學研究顯示，前列腺癌的發病率存在有較大的地區差異，歐美為本病的高發國家[9-10]。 我國前列腺癌的發病率雖較歐美國家偏低，但近年來的發病率呈現出逐漸升高的趨勢，亦引起臨床廣泛關注[11-12]。前列腺癌以中老年人為主要發病群體，其早期癥狀無典型性，易于前列腺炎、前列腺良性增生等病變混淆，因此部分患者確診時已經進展至中晚期，出現了不同程度的轉移，從而喪失了最佳手術治療時機。 對于這部分患者臨床上主要采用去勢治療或聯合雄激素阻斷治療[13-14]?；颊咴谌葜委熢缙跁r多表現出敏感性，既可獲得一定療效。 然而mCSPC 患者在治療過程中的表現與預后效果亦不盡相同。 特別是在治療過程中出現疼痛癥狀時，不僅可給患者造成較大痛苦，甚至可能影響對治療的耐受度， 而中斷治療對預后造成不良影響。 因此明確mCSPC 患者發生疼痛的危險因素， 據此給予對應干預能夠預防或減輕患者的疼痛癥狀，保障治療順利完成，為患者獲取理想預后奠定良好基礎。

本研究結果顯示，Gleason 評分為mCSPC 患者發生疼痛的危險因素（P＜0.05）。 Gleason 評分為前列腺癌細胞分化程度的重要分級標準，患者對于去勢治療的敏感維持時間與前列腺癌細胞的分化度具有重要相關性。 分化度較低則提示患者惡性程度偏高，其病情進展速度較快、病情程度亦較嚴重，更易誘發疼痛癥狀。 PSA 是反映前列腺癌腫瘤負荷量的重要血清標志物，其在前列腺癌的診斷、療效評估與預后分析等諸多領域中均發揮著重要的參考作用。 本研究結果血清PSA≥65 μg/L 為mCSPC 患者發生疼痛的危險因素（P＜0.05）。 ALP 是一種骨代謝相關的重要生化標記物， 能夠量化性反應前列腺癌患者骨轉移的嚴重程度，而骨轉移的發生則提示不良預后。 本研究結果顯示，ALP＞150 U/L 為 mCSPC 患者發生疼痛的危險因素（P＜0.05）。 張軍等研究認為通過控制前列腺癌原發病灶能夠緩解骨轉移性疼痛， 這一結論與本次研究結果可相互印證。 mCSPC 患者已經出現轉移病灶，主要轉移位置包括：脊柱與骨盆等中軸骨、四肢骨、淋巴結與內臟等。 內臟轉移較為少見，而骨轉移與淋巴結受累則為較常見的情況。 出現轉移多提示不良預后，淋巴結受累可加快遠處轉移進程，而骨轉移則為疼痛發生的主要誘因。 本研究結果顯示，骨轉移、淋巴結受累、骨轉移數目為mCSPC 患者發生疼痛的危險因素（P＜0.05）；提示疼痛癥狀的發生提示mCSPC 患者可能出現淋巴結受累、骨轉移的情況，且其疼痛程度越嚴重則可能骨轉移灶越多，患者的預后質量越差。 通過預后隨訪比較可知， 疼痛組PFS、OS 短于無痛組，差異有統計學意義（P＜0.05）；提示疼痛癥狀的出現及其程度可為mCSPC 病情進展與總生存時間提供重要參考。 經Cox 回歸分析可知，mCSPC 患者發生疼痛癥狀為病情進展、總生存時間縮短的獨立危險因素（P＜0.05）；提示觀察mCSPC患者疼痛癥狀的發生及程度，能夠為mCSPC 患者的分化程度、病情嚴重度、進展速度及預后判斷提供重要參考，亦可據此給予及時治療，以延緩患者病情進展、延長其生存時間。

綜上所述，疼痛癥狀為轉移性去勢敏感前列腺癌患者病情進展、不良預后的重要標志，臨床上通過觀察患者疼痛癥的發生與程度， 及時給予相應檢查，據此給予相應治療，以延緩患者病情進展、延長患者生存時間。