不同放療劑量對晚期宮頸癌盆腹腔＜1 cm 的可疑陽性淋巴結的臨床效果

章玲玲 劉雅雯 涂海燕 李 凌

江西省婦幼保健院腫瘤科，江西南昌 330006

宮頸癌為女性常見的婦科惡性腫瘤，其發病率及病死率居婦女惡性生殖道腫瘤首位，嚴重威脅婦女生命安全[1-2]。 放射治療是晚期宮頸癌首選治療方式，對于＞1 cm 的陽性淋巴結需予加量放療已達成共識，然而晚期宮頸癌患者治療前通過影像學檢查常能發現淋巴結短徑＜1 cm，包膜完整，無中央壞死的散在小淋巴結，對于這部分可疑陽性淋巴結給予多少放療劑量存在爭議，且國內外文獻報道較少。 本研究隨機選取130 例盆腹腔存在可疑陽性淋巴結的晚期宮頸癌患者，通過給予不同放療劑量，觀察比較淋巴結的消退情況、不良反應及遠期療效，進一步明確該部分淋巴結最佳放療劑量，以期指導臨床工作。

1 .資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年12 月江西省婦幼保健院收治的130 例影像學（CT/MRI）顯示盆腹腔淋巴結最大短徑＜1 cm 的晚期宮頸癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為 A 組（65 例）與 B 組（65 例）。A 組患者，年齡 34～84 歲，中位年齡 53 歲；腫瘤類型：鱗癌 59 例，腺癌 6 例；腫瘤分期：Ⅱb 期 23 例，Ⅲa 期5 例，Ⅲb 期 37 例。 B 組患者，年齡 34～74 歲，中位年齡 52 歲；腫瘤類型：鱗癌 57 例，腺癌 7 例，腺鱗癌1 例；腫瘤 分期：Ⅱb 期 25 例，Ⅲa 期 3 例，Ⅲb 期37例。 兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準，患者對本研究知情同意。

納入標準：①病理確診為宮頸癌并符合國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009 年臨床分期診斷為ⅡB～ⅣA 期的初治患者[3]；②影像學（CT/MRI）顯示盆腹腔淋巴結腫大但最大短徑均＜1 cm；③卡氏評分≥70 分；④患者及家屬簽署知情同意書。 排除標準：①影像學診斷淋巴結陽性的患者； ②既往有盆腹腔手術史或放療史；③合并胃腸道或膀胱基礎性疾病；④合并血液系統或嚴重內科基礎疾病；⑤有精神系統疾病；⑥妊娠哺乳婦女；⑦依從性差，不能配合研究者。

陽性淋巴結影像學診斷標準： ①CT/MRI 檢查單個腫大淋巴結短徑≥1 cm；②淋巴結中心液化壞死且伴有環形強化者；③淋巴結成簇出現或相互融合；④正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT） 標準化攝取值（standard iptake value，SUV）≥2.5[4-6]。

可疑陽性淋巴結診斷標準：根據陽性淋巴結的診斷標準，本研究規定散在淋巴結最大短徑＜1 cm，包膜完整，無中央壞死為可疑陽性淋巴結。

1.2 方法

兩組患者均采用仰臥位，使用頭枕、腳墊和真空墊固體體位。 行CT 模擬定位，掃描上界為T10，下界為外陰口，每5 mm 一層。 根據美國腫瘤放射治療協作組織（Radiaton Therapy Oncology Group，RTOG）關于根治性宮頸癌靶區勾畫共識指南勾畫靶區[7]，本研究中腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）為盆腹腔淋巴結短徑＜1 cm 的可疑陽性淋巴結。 臨床靶區（clinical target volume，CTV）范圍：子宮、宮頸、宮旁、陰道中上段及陰道旁間隙約0.5 cm、盆腔淋巴引流區或同時勾畫腹主動脈旁淋巴引流區（如出現髂總或腹膜后淋巴結腫大時）。 如果為ⅢA 期患者則還需勾畫全陰道及腹股溝淋巴引流區。計劃靶區（planning target volume，PTV）：CTV 外擴上下左右后方0.6 cm，前方1 cm。

A 組CTV 處方劑量 45 Gy/25f，淋巴引流區域＜1 cm 的可疑陽性淋巴GTV 給予處方劑量55 Gy/25 f；B 組 CTV 處方劑量 45 Gy/25 f， 淋巴引流區域＜1 cm的可疑陽性淋巴GTV 給予處方劑量60 Gy/25 f。所有患者完成外照射后均行腔內后裝治療，總放射治療劑量為A 點劑量85 Gy 以上。兩組患者均接受以順鉑為基礎的化療，每周40 mg/m2。

治療期間每周復查血常規、生化，記錄急性反應和腫瘤的消退情況。 完成治療后，患者每三個月定期復查,復查項目包括專科檢查、盆腹腔CT/MRI、胸部正側X 線片、TCT 及陰道鏡等。對患者定期電話隨訪，記錄生存情況。 隨訪截止于2021 年3 月， 隨訪時間27～53 個月，中位隨訪時間 44 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

①根據實體腫瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]評估療效。 完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病變完全消失，療效維持＞4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑縮小＞50%，病灶未增大及出現新的病灶，療效維持＞4 周；穩定（stable disease，SD）： 腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑縮小≤50%，未出現新的病灶，療效維持＞4 周；進展（progressive disease，PD）： 腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑＞25%，或出現新病灶。 總有效率=（CR+PR） 例數/總例數×100%。 ②根據RTOG[9]急性及晚期放射損傷分級標準評估正常組織的放療不良反應。③統計兩組患者3 年生存率、野內復發率及遠處轉移率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

兩組患者放療完成時及放療完成3 個月后的CR率、PR 率、SD 率及總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表 1～2）。

表1 兩組患者放療完成時療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者近期及晚期放射性不良反應的比較

B 組的近期放射性不良反應（Ⅰ～Ⅱ級放射性腸炎、Ⅰ～Ⅱ級放射性膀胱炎及Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制）發生率高于 A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 B 組的遠期放射性不良反應（Ⅰ～Ⅱ級晚期放射性腸炎）發生率高于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組均未出現Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應（表3～4）。

表3 兩組患者近期放射性不良反應的比較[n（%）]

表4 兩組患者遠期放射性不良反應的比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠期療效的比較

兩組患者的3 年生存率、野內復發率及遠處轉移率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表 5）。

表5 兩組患者遠期療效的比較[n（%）]

3 討論

宮頸癌早期常無明顯癥狀， 多數就診即為晚期，盆腹腔淋巴結轉移是其常見的轉移方式，且是預后不佳的重要危險因素[10-11]。控制好淋巴結的病灶，使其得到有效治療，可提高局部控制率從而提高宮頸癌的療效。目前診斷晚期宮頸癌淋巴結轉移主要采用影像學診斷（PET-CT/MRI/CT），短徑≥1 cm 淋巴結診斷為陽性淋巴結，CT 及MRI 對淋巴結診斷準確率約65%～80%[12-13]，然而對直徑在0.5～1 cm 已有癌轉移的淋巴結的不能很好分辨[14]。黃葉才等[15]研究顯示，術后病理陽性的21 枚淋巴結中，短徑＜10 mm 的淋巴結有17枚（80.95%），故以短徑≥10 mm 的淋巴結進行照射，將有80.95%陽性小淋巴結接受不足量照射， 提示宮頸癌靶區設計時，對＜1 cm 的淋巴結，不能用現有的診斷標準指導治療， 研究提出在宮頸癌放射治療中有必要對高度懷疑惡性的小淋巴結以根治劑量照射，但并沒有臨床研究進一步證實。國外Song[16]等研究結果顯示＜1 cm 淋巴結給予45Gy-50Gy 的預防劑量，盆腔治療失敗率低， 患者5 年總生存率及無瘤生存率高，該研究為回顧性研究，認為即使淋巴結有鏡下微轉移預防照射劑量即可， 不同化療及放療方案等偏倚因素可能對結果產生一定影響。 美國國立綜合癌癥網絡 （Nation Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對于中晚期宮頸癌的放療推薦盆腔外照射劑量為 45～50 Gy，1.8～2 Gy/f，陽性淋巴結至少額外加量10～15 Gy，淋巴結加量可提高患者生存率[17]。 然而指南里對未達陽性診斷標準的可疑陽性淋巴結的放療劑量尚無共識，對不同淋巴結大小的放療劑量沒有具體推薦，目前國內外相關文獻報道較少，對這部分可疑陽性淋巴結的合適放療劑量臨床上存在爭議，值得進一步探討。

對于＜1 cm 未達診斷標準的可疑陽性淋巴結，如果作為亞臨床病灶，僅僅給予預防劑量照射（45～50 Gy）有可能難以保證該部分淋巴結接受足量的照射從而導致殘留，增加復發轉移率。 本研究選擇50 Gy 以上放療劑量，A 組患者可疑陽性淋巴結給予55 Gy，B 組患者淋巴結給予60 Gy，兩組均采用調強放療技術可同步增加淋巴結放療劑量并減少周邊危及器官不良反應[18]，結果顯示，兩組患者放療完成時的CR 率、PR率及總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 個月后繼續復查， 淋巴結大部分消失，A 組2 例殘留，B組1 例殘留。晚期宮頸癌的盆腔淋巴結腫大可能部分存在炎癥反應，放療后的殘留淋巴結也可能是放療導致的大量纖維組織、壞死物及增生的肉芽組織，完成放療后建議繼續觀察，半年后如淋巴結增大趨勢可考慮手術切除。淋巴結的大小是影響預后的重要危險因素，淋巴結越大，腫瘤中央血供越差，乏氧細胞比例越大，腫瘤的放射敏感性越低，越容易殘留，從而導致不良預后， 未達診斷標準的可疑陽性淋巴結體積較小，對放射治療敏感性相對更高[15，19-20]。 兩組患者 3 年生存率比較無統計學意義，結果顯示提高放療劑量并未明顯提高生存率。 本研究提示，55 Gy 的放療劑量治療可疑陽性淋巴結的近期療效及遠期療效均較好。不良反應方面，本研究結果顯示，B 組患者近期發生Ⅰ~Ⅱ級放射性腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制及晚期放射性腸炎發生率高于A 組， 差異有統計學意義 （P＜0.05），給予55 Gy 的放療劑量，患者的放射性不良反應發生率較低，安全性相對較高，患者可較好地耐受。本研究有待增加樣本量，延長隨訪時間，進一步佐證近期及遠期療效。

綜上所述，55 Gy 的照射劑量治療晚期宮頸癌淋巴結＜1 cm 的可疑陽性淋巴結的近期療效及遠期療效較好，可提高患者生存質量，該治療方案或可成為宮頸癌可疑陽性淋巴結放射治療的選擇。但在研究中也發現一些問題：首先，與宮頸鱗癌比較，宮頸腺癌、腺鱗癌對放射治療的敏感性相對較差，是否需要提高淋巴結放療劑量；其次，預防照射劑量（45~50 Gy）是否也可較好控制部分放療敏感的可疑陽性淋巴結，如何根據放療敏感性相關因數選擇最佳放療劑量及根據不同淋巴結大小選擇不同放療劑量，都值得進一步的研究探討。