左西孟旦聯合依那普利在射血分數降低心力衰竭患者中的應用效果

鄭 捷 張啟華

北京市密云區醫院心內科，北京 101500

心力衰竭（heart failure，HF）是一種因心臟結構及功能變化，導致射血功能受損或心室充盈的的臨床癥狀群。 目前多項研究證實[1-3]，射血分數降低心力衰竭（heart failure with reduce ejection fraction，HFrEF）是HF 的常見類型， 疾病發生的病理學基礎為心肌重構及神經內分泌系統的過度激活。隨著相關研究的不斷深入[4]，多種機制的闡明使干預靶點增加，神經內分泌系統阻斷劑的使用改善了HFrEF 患者的預后。 依那普利是目前常用的血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）， 進入人體后可舒張血管[5]，能夠減輕HFrEF 患者心臟的后負荷，增加心排量。 目前研究證實[6]，在HFrEF 患者在組織灌注降低或低心排量時可考慮采用正性肌力藥物進行干預，左西孟旦為常用的正性肌力藥物，其能與心肌細胞中的肌鈣蛋白C 結合，增強心肌細胞對鈣離子的敏感性，增強心肌細胞肌力，提高心排量。相關研究證實[7]，左西孟旦還具有一定的血管舒張功能，降低心臟后負荷進而增加心排量。本研究探討左西孟旦聯合依那普利在HFrEF 患者中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至 2020 年1 月北京市密云區醫院心內科收治的125 例HFrEF 患者納入為研究對象，根據就診編號單雙數將其分為觀察組（n=63，就診編號為單數）和對照組（n=62，就診編號為雙數）。對照組中，男 35 例，女 27 例，年齡 39～67 歲，平均（57.54±6.57）歲；合并基礎疾?。禾悄虿?5 例，高血壓32 例，高脂血癥24 例， 缺血性心肌病46 例。 觀察組中，男34 例，女 29 例，年齡 47～69 歲，平均（57.95±9.44）歲；合并基礎疾病：糖尿病29 例，高血壓27 例，高脂血癥29 例，缺血性心肌病48 例。 兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：①參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》中相關標準明確診斷為HFrEF[8]；②參考紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）相關標準[9]，分級為Ⅱ～Ⅳ級；③就診時患者經評估血流動力學指標穩定且為竇性心律。 排除標準：①合并嚴重瓣膜疾病、心肌病者；②合并除心臟外，肺、肝、腦等重要臟器嚴重功能障礙者；③合并全身或局部嚴重感染者；④經評估無法耐受本研究中治療者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，本研究中所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者在入院后完善相關檢查，給予常規治療，包括醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻滯劑等。 照組患者給予依那普利[國藥集團德眾（佛山）藥業有限公司，國藥準字H20040198，生產批號20151115]治療，以5 mg/次為起始劑量，2 次/d。 觀察組在對照組基礎上增加左西孟旦（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100042，生產批號20151208）靜脈泵入24 h 進行治療，對于收縮壓在100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上的患者，增加左西孟旦負荷劑量12 μg/kg，泵注初始速率為0.1 μg/（kg·min）。若患者持續泵注 50 min 后可耐受，則增加泵注速率為 0.2 μg/（kg·min），連續泵注 23 h，用藥5 d 后按照上述方法重復給藥1 次。 所有患者在治療期間均進行嚴格生命體征監護，保證平均動脈壓在65 mmHg 以上，心率在120 次/min 以下，收縮壓在85 mmHg 以上， 治療期間臨床醫師根據患者具體情況調整用藥劑量。 兩組患者均以10 d 為一個療程，治療1 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組治療效果，參考相關文獻[10]，根據患者臨床癥狀及NYHA 改善情況將治療效果分為顯效、有效及無效。 患者呼吸困難、胸悶等癥狀顯著改善，NYHA 分級改善在2 級或以上評估為顯效； 患者呼吸困難、 胸悶等癥狀有所改善，NYHA 分級改善在2 級以下上評估為有效；患者呼吸困難、胸悶等癥狀無明顯改善甚至加重，NYHA 分級無改善或加重，評估為無效。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100.00%。②比較兩組患者治療前及治療10 d 后次日的血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，在治療前及治療10 d 后次日清晨空腹抽取患者外周肘靜脈血5 ml，使用美國貝克曼低速離心機（離心速度為6000 r/min，離心半徑為10 cm）離心10 min，取上清液保存，采用酶聯免疫吸附法檢測BNP 水平，試劑盒購自伊艾博（武漢）科技股份有限公司，由經培訓的專人進行檢測。 ③比較兩組治療前及治療10 d 后的心臟超聲參數， 采用美國GE 公司生產的GEViVid-E9 心臟彩色多普勒診斷儀測量患者的左心室短 軸 分 數 （left ven tricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。④比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括低血壓、干咳、惡心嘔吐、血鉀異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果的比較

觀察組治療后總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組治療效果的比較（例）

2.2 兩組治療前后BNP 水平的比較

治療前兩組的BNP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后兩組的BNP 均低于治療前， 且觀察組BNP 水平低于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組治療前后 BNP 水平的比較（pg/ml，）

表2 兩組治療前后 BNP 水平的比較（pg/ml，）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組（n=63）對照組（n=62）t 值P 值85.12±4.92 84.75±3.88 1.015 0.097 47.58±6.72a 64.73±8.35a 14.695 0.000

2.3 兩組治療前后超聲參數的比較

治療前，兩組的LVEF 和LVFS 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后兩組的 LVEF 和 LVFS 均高于治療前，且觀察組LVEF 及LVFS 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組治療前后超聲參數的比較（%，）

表3 兩組治療前后超聲參數的比較（%，）

組別 LVEF LVFS觀察組（n=63）治療前治療后t 值P 值對照組（n=62）治療前治療后t 值P 值28.35±6.23 45.15±7.50 11.517 0.000 19.94±3.86 26.23±3.54 8.657 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值27.86±6.31 35.08±8.14 3.354 0.008 0.140 0.889 4.713 0.000 20.06±3.75 22.06±4.28 2.985 0.031 0.347 0.729 5.715 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況的比較

治療期間兩組的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表 4）。

表4 兩組不良反應發生率的比較（例）

3 討論

目前多項研究證實[11-13]，HFrEF 具有病死率高、預后差等特點，屬于一種常見的HF 類型。 相關研究顯示[14]，HFrEF 形成的機制復雜，其中心肌重構在HFrEF發生發展中具有重要作用，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統 （renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）異常激活后，可誘發心室重構，進而引起射血分數的下降。 此外有研究證實[15]，HFrEF 發生發展過程中存在明顯的心肌損傷及神經內分泌系統的異常。目前在HF 治療方面，公認抑制RAAS 的激活是關鍵所在。目前臨床上常使用ACEI 及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對RAAS 進行抑制， 是指南推薦治療HF 的基礎藥物。 依那普利作為目前常用的ACEI 類藥物，其進入人體后可被水解生成依那普利拉，具有抑制血管緊張素酶的作用，此外依那普利拉還能發揮抑制機體血管緊張素酶Ⅱ，在降低機體中兒茶酚胺水平、降低外周血管阻力方面具有積極作用，可改善患者心室的重構情況。 但隨著相關研究的不斷深入，目前發現長期使用依那普利無法使HF 患者臨床獲益，且在射血分數降低HF 患者中，其5 年生存率并未顯著增加，故目前認為尋找新型治療藥物具有較大的臨床價值。

左西孟旦是臨床常用的抗心衰藥物，目前多項研究證實左西孟旦能夠有效改善HF 患者的心肌收縮力[16]，改善患者血流動力學指標，且不增加患者心肌負荷。 基礎研究顯示[17]，左西孟旦進入人體后能直接與心肌肌動蛋白上的肌鈣蛋白C 末端的氨基酸結合，進而增加肌鈣蛋白C 與鈣離子復合物的穩定性，促進細肌絲與橫橋的結合，此外左西孟旦可開放心肌細胞中的線粒體三磷腺苷敏感性鉀通道，發揮正性肌力的作用。 有研究證實[18]，左西孟旦能夠開放血管平滑肌中二磷酸腺苷依賴的鉀通道，具有擴張冠狀動脈及肺動脈的作用，可改善患者心肌缺血，同時可改善患者右心功能，降低肺動脈壓。本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組， 差異有統計學意義 （P＜0.05）。 治療后觀察組BNP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組 LVEF 及 LVFS 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。左西孟旦聯合依那普利治療HFrEF， 提高了患者的治療總有效率，降低了BNP 水平，同時改善了患者心臟超聲參數。 汪月奔等[19]采用左西孟旦治療32 例高齡重癥心力衰竭，結果顯示左西孟旦維持劑量給藥能夠有效改善患者的心功能指標。劉錦文等采用左西孟旦聯合常規方法治療老年急性失代償性心力衰竭[20]，結果顯示觀察組治療后血清半乳糖凝集素3 及和肽素表達水平低于對照組，觀察組患者心率變異性得到明顯改善，心功能得到增強。 本研究與上述研究相比，HFrEF 患者的心功能指標得到改善，心肌損傷指標水平下降，患者治療效果提高，與上述研究結果相似。 相關研究證實[21]，BNP 是評估HF 患者心室功能障礙的優良指標，其表達具有特異性，同時與患者心室壁的應力具有相關性，聯合使用左西孟旦后患者心臟負荷得到降低，且肌力得到增加，心室壁順應性得到改善，進而降低了BNP 水平。 本研究中對兩組用藥不良反應發生率進行比較，結果顯示，治療期間兩組的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 有研究顯示[22]，左西孟旦在使用過程中不良反應主要為低血壓及血鉀異常， 通過嚴密的生命體征監測及適度的調節可較好處理。

綜上所述， 左西孟旦聯合依那普利治療HFrEF能提高治療效果，降低BNP 水平，改善患者心臟超聲檢測參數，且不增加不良反應發生率。