慢性肝病、門脈高壓的思索者
——記同濟大學附屬同濟醫院消化內科楊長青教授

本刊記者:東來

楊長青：中國農工民主黨黨員，同濟大學附屬同濟醫院二級教授，大內科主任、內科教研室主任、消化內科主任，主任醫師、博士生導師，上海領軍人才，上海市優秀學科帶頭人。2001年4月至2003年9月赴美國哈佛大學醫學院附屬Beth Israel Deaconess醫院消化科肝病中心作博士后。現為上海醫學會肝病分會候任主委兼肝纖維化學組組長、上海中西醫結合學會消化分會主委，上海醫學會消化分會常委兼肝膽學組組長，中國老年醫學會理事兼消化分會副會長，中國醫促會消化分會常委兼內鏡學組委員，中國醫師協會消化分會委員，中華醫學會消化分會肝膽學組委員、疑難重癥協作組委員，全國疑難重癥肝病協作組委員，中國研究型醫院肝病學會常委兼門脈高壓學組副組長，為國家食品藥品管理局新藥評審專家，上海市科技進步獎終審專家，上海市高級技術職稱晉升委員會消化學組評委，美國胃腸病協會(AGA)會員，美國肝病研究協會(AASLD)會員。

在從事消化系統疾病臨床工作的同時，一直以肝纖維化、肝硬化以及肝臟再生為自己的研究方向。通過多年的探索，在該領域已取得數項原創性進展,其研究結果以第一或通訊作者已被多種國內外核心期刊所發表，其中不乏國際核心期刊，如Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Cancer Research、FASEB J、J Biol Chem等；獲得國家發明專利4項；已主編論著5部，其中與程明亮教授共同主編的英文專著《Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis》在美國出版發行。該書為中國醫師在國外出版的第一本關于肝纖維化研究的英文專著，已為包括哈佛大學醫學院圖書館在內的眾多學術單位所收藏。

已發表論文260余篇，其中SCI論文120余篇，主持了包括國家自然科學基金重點項目(國際合作)、上海市聯合攻關重大項目、海外高層次留學回國人員專項資助等多項國家和部省級課題，獲省級科技進步二等獎1項、三等獎4項。

楊長青自研究生階段起，一直致力于慢性肝病、特別是肝纖維化、門脈高壓領域的基礎和臨床研究，至今已在相關領域取得了多項原創性進展，其研究結果已被多種國內外核心期刊所發表。

1、肝星狀細胞在肝纖維化形成過程中新機制的發現：項目申請者率先在體外條件下模擬體內正常及纖維化時Disse間隙的微環境的相關改變，觀察肝纖維化時肝星狀細胞行為的變化。結果發現，除了經典的H S C s激 活和增殖以外 ，H S C s 移行 行 為（Migration）的改變在肝纖維化發生發展的過程中也產生了重要的病理生理意義。這一研究成果為近期肝纖維化研究領域的重要原創性進展，為肝纖維化的發生發展機制增添了新的理論，已發表在消化專業的國際核心期刊Gastroenterology上。

2、肝纖維化微環境促進肝癌進展的機制及阻斷措施的研究：慢性肝病、肝纖維化時，常常易于發生肝細胞癌并易于出現浸潤和轉移。其中機制如何？有何阻斷措施？帶著這些疑問，項目申請者對此展開了深入研究。結果發現，在肝纖維化環境中存在有促進肝腫瘤轉移、發展的多種因子；對其所導致的肝腫瘤細胞的浸潤，可從多條作用通道加以阻斷，但效果有別，其中以封閉腫瘤細胞的整合素受體最為有效。這項研究創新性強，結論具有重要的臨床應用價值，研究結果已被國際腫瘤研究領域的權威期刊Cancer Research所發表。

3、促進肝細胞再生新分子的發現：項目申請者運用基因剔除(Knock Out)實驗動物以及多種方法反復試驗，發現了一種在體內中天然存在、但在肝臟并無表達的分子，這種能夠促進肝細胞再生的新分子，其功效類似于作用肝臟、能夠促進肝細胞增殖的“內分泌激素”，可應用在肝功能衰竭的早中期，以有效促進殘余肝細胞的再生。這一研究成果具有潛在的臨床應用價值，已發表于國際核心期刊FASEB J上。國際肝病核心期刊Hepatology為此專門發表評論文章。

4、肝細胞-間質細胞轉變現象的發現：經典認為細胞分化發育的過程是受遺傳機制調控的單向不可逆過程。申請者通過對肝纖維化時的實質細胞和間質細胞的形態和功能的本質進行深入研究，首次發現，在肝纖維化微環境下，可以發生成體肝細胞向間質細胞、成纖維細胞的轉換，從而為肝纖維化的病理生理機制提供了重要的新理論，也為肝纖維化的防治打開了新的視野。這一初步研究結果已發表在J Biol Chem雜志。該論文已被他引逾900次。

5、天然多肽BMP-7防治實驗性肝纖維化： 骨形態發生蛋白BMP-7是TGF-1的天然拮抗劑，而TGF-1正是目前已知最強烈的纖維化促進因子。能否運用BMP-7拮抗TGF-1而阻斷逆轉肝纖維化？課題組通過體內、體外的研究，觀察了BMP-7對實驗性肝纖維化的影響，發現BMP-7具有顯著的預防和治療實驗性肝纖維化的作用，其作用機制可能與以下因素有關：（1）抑制細胞中促纖維化生長因子TGF-1的信號通道蛋白Smad1/3的活性；（2）抑制TGF-1的表達。該研究成果已獲得國家發明專利（B M P-7在制備預防和/或治療肝纖維化藥物中的應用，專利號：ZL200810036429.0）。

6、基于三維肝門靜脈數值模型的新型無創性壓力檢測技術： 門靜脈壓力的無創、精準、量化測定對于肝硬化門靜脈高壓癥的診斷、并發癥評估及預后具有重要意義。申請者牽頭組織多家單位醫工結合、協同攻關，利用三維血管模型重建、計算機有限元分析和流體力學計算的方法，成功構建了一種無創、精準量化的門靜脈壓力檢測新技術。已申報國家發明專利（申報號：201310134486.3 )，初步研究結果已發表在J Hepatol和GUT；據此所開發的門脈壓力無創精準檢測軟件已獲得國家軟件著作授權。

7、在肝臟中發現一種新型間質細胞：特絡細胞（Telocytes）是近年來新發現的一種特殊的間質細胞，以很小的胞體和極細長的念珠樣延伸突觸（Telopodes）為其結構特點。在不同的組織和器官，特絡細胞功能并不一樣。楊長青課題組近期率先發現肝組織中也存在特絡細胞，且直接或間接參與肝細胞的增殖，在肝組織再生過程中可能起著關鍵作用；與肝臟炎癥、纖維化等病變的關系，尚在進一步研究之中。部分研究結果，以通訊作者發表于J Cell Mol Med等期刊，并主編出版專著《特羅細胞》（科學出版社）。

生命的奧秘，醫學的神奇，科學的進步，都促使著楊長青教授不斷地仰望星空。其所帶領的課題組對消化系統疾病、特別是對神奇肝臟的探索，永無止境。