肝纖維化無創(chuàng)傷診斷的新方法
——瞬時彈性成像技術

袁平戈

肝纖維化存在于大多數(shù)慢性肝臟疾病過程中，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過程，肝纖維化程度越重，危險度越高、預后越差。肝纖維化準確的診斷與有效治療是改善慢性肝病預后、降低慢性肝病病死率的重要途徑之一。我國肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）推薦意見指出：識別和定量肝纖維化動態(tài)評估是判斷病情、決定治療、隨訪療效、評估預后的關鍵環(huán)節(jié)，具有非常重要的臨床意義。

肝臟是一沉默的器官，多數(shù)慢性肝病甚至早期肝硬化可無特異性癥狀、體征，生化指標往往無異常，一旦出現(xiàn)明顯癥狀、體征，多數(shù)已有明確肝硬化甚至肝衰竭。

目前肝組織病理學檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”，但病理組織學檢查存在一定局限性：如創(chuàng)傷性，患者依從性差，難以重復觀察；標本誤差，肝臟病變往往不均衡，可出現(xiàn)取樣誤差；標本長度不夠，標本破碎及觀察者存在觀察誤差。肝纖維化血清學標志物，研究顯示，結(jié)果不可靠。肝纖維化血清學診斷模型約有30多個，但大多臨床運用有一定的局限性，其特異性和敏感性均有較大差異。常規(guī)的影像學方法盡管現(xiàn)在應用比較廣泛，主要是觀察肝臟結(jié)構(gòu)的改變，所以只能在肝纖維化晚期即發(fā)生肝硬化以及門脈高壓時出現(xiàn)異常圖像，不能做出早期診斷。所以醫(yī)學界一直以來在尋找肝纖維化的無創(chuàng)傷性早期診斷方法。

肝臟瞬時彈性成像技術(TE)是通過超聲波測量剪切波在肝組織中的傳播速度來推算其硬度。原理是剪切波在組織中的傳播速度為1-10m/s，不同硬度組織中的傳播速度不同，硬度越高，傳播速度越快，傳播速度可衡量組織的硬度。超聲波在組織中的傳播速度為1500m/s以上，超聲波可以用以捕捉剪切波的傳播過程，計算剪切波的傳播速度，剪波速度可轉(zhuǎn)化計算成肝臟硬度，單位是kPa，從而判斷肝纖維化程度，具有無創(chuàng)、無痛、快速、安全、易學、操作簡便、重復性好、客觀定量的特點。2003年TE在法國開始應用于臨床，設備名稱為FibroScan（FS），2008年批準FS在中國用于臨床。2010年具有中國自主知識產(chǎn)權的新一代產(chǎn)品由清華大學研發(fā)成功， 名為FibroTouch（FT），2012年5月獲得國家批準上市。經(jīng)過國內(nèi)多家權威醫(yī)院研究證實，兩種設備診斷結(jié)果一致性較高，而且國產(chǎn)FT具有超聲引導、速度快，一把探頭適應所有體型等優(yōu)點。國產(chǎn)新型iLivTouch產(chǎn)品MigTE技術，檢測肝臟體積比其他型號大100倍，且探頭在操作時固定，可大幅提升檢測可靠性、成功率和檢測速度，該產(chǎn)品已獲中國專利優(yōu)秀獎。目前TE技術產(chǎn)品檢測可同時得到肝臟硬度值(LSM)和超聲衰減參數(shù)值(UAP)，可同時獲得被檢測者肝臟纖維化程度和脂肪肝情況。

19年來TE在全世界各地迅速推廣應用，得到了全球主要臨床指南的認可。

1.在病毒性肝炎患者中用于評估病情：慢性乙型和丙型肝炎病情評估是患者管理和治療決定所必須的步驟。在患者就診時（基線），評估肝纖維化程度是重要環(huán)節(jié)。在疾病治療期和隨訪期中，肝纖維化和肝硬化評估能夠判斷疾病進展情況，并間接評估治療應答。達到抗病毒治療標準的患者、正在接受治療的患者和停藥隨訪患者，應該在治療和隨訪期間接受疾病的監(jiān)測，監(jiān)測的頻率為至少每年一次。TE 是世界衛(wèi)生組織（WHO）指南推薦的3 種無創(chuàng)檢查中最為可靠的。澳大利亞共識指出：對于未行肝活體組織檢查的慢性乙型和丙型肝炎患者，建議在初次就診時進行TE 或其他非侵入性檢測以判斷肝纖維化程度。對擬開始抗病毒治療而未行肝活體組織檢查的患者，建議進行基線肝臟硬度檢測（LSM）。

評估是否需要治療及評價療效：英國NICE指南將“肝彈性值>6 kPa者”作為CHB 治療適應證。TE 可用于評價治療效果，Lim 等研究顯示：24 周時LSM較基線下降≥20%是CHB 患者抗病毒療效較好的預測因素。

TE 檢測對于肝硬化患者預后具有預測價值。如果LSM值隨時間增加，可能提示患者有肝纖維化或肝硬化，預后差。在CHB患者，TE 比血清學標志物能更好地預測進展期肝纖維化和肝硬化。Lee 等研究顯示：LSM值有助于預測獲得完全病毒學應答的CHB 患者將來發(fā)生肝臟相關事件的風險。與LSM值小于8kPa 相比，8～13 kPa 和大于13 kPa 患者發(fā)生肝臟相關事件風險顯著增加。法國一項大樣本隊列研究顯示，在CHC 患者，LSM值越高，則5年生存率越低。 Lens等通過計算平均每年增 長 的 肝 臟 彈 性 數(shù) 值（ DTE），DTE=隨訪時TE-基線TE/年。研究結(jié)果顯示：3 年患者平均DTE 為0.06 kPa/ 年；發(fā)生肝硬化患者DTE 為0.89 kPa/ 年；無肝硬化患者DTE 為0.02kPa/年。5 年患者中位DTE為0.07 kPa/ 年；發(fā)生肝硬化患者為0.37 kPa/ 年；未發(fā)生肝硬化患者為0.05 kPa/ 年。Cox回歸分析顯示：基線TE≥7 kPa和高DTE 與肝硬化、肝細胞癌發(fā)生有關。

2.TE在脂肪性肝病中的應用：NAFLD患者評估預后的關鍵指標是纖維化程度。所以NAFLD患者應常規(guī)行肝纖維化檢測，尤其是合并代謝綜合征、2 型糖尿病等具有肝纖維化高危因素的患者。TE 可作為低風險患者判定是否出現(xiàn)嚴重肝纖維化或肝硬化的首選方法。NAFLD 患者應每隔3 年行血清學標志物或TE 檢測用于肝纖維化進展的預后評估。目前常見診斷脂肪肝的方法是B超，B超只能發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性超過30%的患者，無直接數(shù)據(jù)顯示，還易受操作者及設備等因素影響。UAP是衡量脂肪含量的一個重要指標，有直接數(shù)據(jù)顯示，很容易評估脂肪肝的程度和評估治療效果。沈峰等研究結(jié)果顯示：UAP診斷5%脂肪變的最佳臨界值為269.5dB/m（體重指數(shù)≤25 kg/m2時），認為：（1）UAP診斷肝臟脂肪變的靈敏度很高，可檢出僅有5%的肝臟脂肪變性，特異性高、成功率達95%，且穩(wěn)定性好；（2）UAP檢測肝臟脂肪變的靈敏度、特異性優(yōu)于其他影像學技術；（3）UAP診斷不同程度肝臟脂肪變的閾值不受慢性肝病病因的影響。TE 可用于NAFLD兒童肝纖維化的診斷，特異性、敏感性高。

3.TE對肝硬化及相關并發(fā)癥的預測：對于基線LSM 較高或有共存疾病的患者，每1～2 年復查TE 可能有助于識別和治療更具有侵襲性的疾病。LSM在評估死亡、肝功能失代償、門靜脈高壓并發(fā)癥及HCC等方面的價值優(yōu)于其在鑒別早期肝纖維化方面的價值。 澳大利亞共識指出：LSM＞21kPa 時，可預測門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生風險增高。肝靜脈壓力梯度和LSM之間存在合理的相關性。基線LSML≥14kPa且每年均有增加的患者， 3 年肝臟相關病死率高達21.4%。TE 檢測可以用來診斷肝硬化患者食管靜脈曲張程度及預測食管靜脈曲張出血，診斷食管靜脈曲張破裂出血的敏感度為78%，特異度為89%。韓萍等研究認為TE可以有效預測肝硬化患者發(fā)生腹水的可能性。

4.TE在肝癌預測中的應用：肝臟硬度與肝癌有關。HCC患者的LSM 值動態(tài)變化與HCC 風險水平相一致，持續(xù)的較高水平LSM值顯示更高HCC 風險。 Masuzaki 等研究顯示：LSM 值為10.1 kPa～，HCC 發(fā)生的危險比為16.7、LSM值為15.1 kPa～，危險比為20.9、LSM值為20.1 kPa～，危險比為25.6、LSM值為25.0 kPa以上，危險比為45.5。 若TE 值結(jié)合年齡、Alb、血清HBV DNA 定量等指標建立的LSMHCC評分：0～10 分：發(fā)生HCC 的風險較低；11～30 分：有較高風險發(fā)生HCC。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，初次檢查時LSM＞24 kPa、12～24kPa 和＜12 kPa 的CHC 患者在5 年內(nèi)發(fā)展為HCC的比例分別為45.1%、9.5%和0.9%。

5.脾硬度測定在慢性肝病中的應用：脾硬度測定與肝靜脈壓力梯度具有很好的相關性。劉芳等研究結(jié)果顯示：（1）肝臟病變程度越重，肝、脾臟LSM 值越高；（2）肝、脾LSM值與食管靜脈曲張程度、門、脾靜脈寬度、脾臟大小呈正相關，脾臟LSM值的相關性均高于肝臟LSM值；（3）脾臟LSM 值與白細胞、血小板計數(shù)呈負相關，認為脾臟LSM值對門靜脈高壓的診斷更具有臨床意義。

TE檢測以下因素可導致操作失?。喝绺顾⒎逝帧⒗唛g隙過窄等；影響硬度變化的因素有：肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血、進食。 操作者熟練程度也可影響結(jié)果。