甘精胰島素聯合格列美脲治療口服降糖藥控制不佳2型糖尿病的臨床觀察

廉 臻

（丹東市中醫院內分泌科，遼寧 丹東 118000）

2型糖尿病（T2DM）是一種慢性代謝疾病，占糖尿病患者90%以上，患者多在35～40歲之后發病。患者有高血糖特征，煩渴、頻尿、體質量減輕以及多食等癥狀明顯，隨著病程延長，病情加重，可導致諸多并發癥問題，包括糖尿病腎病、糖尿病組、心臟病、糖尿病視網膜病變等，嚴重患者甚至需要進行血透治療、截肢等治療。糖尿病已成為目前全球重要的公共衛生問題，國際糖尿病聯盟稱，2014年全球糖尿病患者達到3.87億，估計再過10年這個數字將增加到6億[1]。我國糖尿病患者已超過9 200萬，其中94%屬于2型糖尿病[2]。糖尿病至今仍無法根治，主要以綜合管理措施控制血糖，但是由于多方面的原因，我國乃至全球2型糖尿病的血糖表達率并不樂觀。據報道，全球大概有80%的2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）無法控制到7%以內[3]。而我國學者報道上海的2型糖尿病患者平均HbA1c達到7.5%，HbA1c表達率普遍偏低[4-5]。甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。格列美脲為第三代磺酰脲類長效抗糖尿病藥，其作用機制是通過與胰腺β-細胞表面的磺酰脲受體結合，此受體與ATP敏感的K+通道（KATP）相耦聯，促使KATP通道關閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內流而促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。本研究旨在探討甘精胰島素聯合格列美脲治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月至2019年5月116例口服降糖藥控制不佳2型糖尿病患者，所有患者均經規范的綜合治療，最大劑量口服降糖藥治療＞12周，HbA1c仍＞7.5%。排除1型糖尿病及合并嚴重糖尿病并發癥等患者。隨機分為兩組，即對照組與研究組。對照組（n=58）：男30例，女28例，患者年齡40～80歲，平均年齡（58.60±7.60）歲。研究組（n=58）：男33例，女25例，年齡44～79歲，平均（56.04±6.92）歲；兩組一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 研究組：早餐含服格列美脲（揚州中寶制藥有限公司，國藥準字H20052503），初始劑量為每日1 mg，之后根據血糖水平每周增加劑量1 mg，最大不超過8 mg；同時睡前皮下注射甘精胰島素（生產企業：甘李藥業，批準文號：國藥準字S20050051），每次10 U。對照組：早餐前30 min皮下注射中效胰島素門冬胰島素注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字S20153001]，每次4～8 U；格列美脲的用法同研究組。

1.3 觀察指標 比較患者治療前后血糖水平、24 h最高血糖值、日內血糖達標維持時間、HbA1c、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素分泌指數（HOMA-β）、空腹C肽（FCP）、餐后C肽（PCP）。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件包SPSS19.0版本建模，錄入觀察指標數據，計算機處理。其中，計量資料以（）的形式描述，進行t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖控制情況比較 治療后，研究組FPG、2 hPG、24 h最高血糖值、HbA1c均明顯低于對照組，日內血糖達標維持時間長于對照組，P＜0.05。見表1。

表1 兩組治療前后血糖控制情況比較（）

表1 兩組治療前后血糖控制情況比較（）

注：與對照組比較，aP＜0.05。

2.2 兩組治療前后的胰島功能比較 治療后，研究組的HOMA-β、FCP、PCP明顯高于對照組，而HOMA-IR明顯低于對照組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組治療前后的胰島功能比較（）

表2 兩組治療前后的胰島功能比較（）

注：與對照組比較，aP＜0.05。

3 討 論

糖尿病發病率一直較高，受生活影響明顯，與患者的生活方式以及遺傳等因素關系密切。生活方式方面，肥胖癥、超重、運動量不足、不健康飲食等。另外，臨床工作中發現，吸煙也會增加罹患2型糖尿病的風險。同時，飲食也是影響發病的風險，飲用過量的含糖飲料會增加患病風險，攝取大量白米也會致病。部分糖尿病病歷，可能缺乏運動，患者有多尿癥、煩渴、多食癥以及體質量減輕“三多一少”的典型癥狀。糖尿病分為1型、2型，其中，約9成患者均為2型糖尿病。臨床工作中發現，當前2型糖尿病患者發病率眾多，且有明顯的年輕化趨勢，嚴重影響年輕人的基本生活，降低生活質量，鑒于疾病對患者的嚴重影響，臨床喪主張早診斷、早治療，以規范患者的生活，降低疾病發生風險，提升患者的安全性與生活質量。血糖達標對糖尿病并發癥有著十分顯著的影響，研究表明，HbA1c每下降1%，糖尿病微血管重點事件、心臟事件、外周血管疾病、死亡的危險度分別可下降37%、14%、43%、21%。而HbA1c每上升1%，心腦血管事件的危險度將提高18%[6-7]。關于2型糖尿病的治療，除幫助患者養成健康的生活習慣外，主張進行藥物治療。當前，隨著醫藥研究工作的進展，關于治療糖尿病的藥物種類也隨之增多。雖然目前可用于治療2型糖尿病的藥物較多，但由于各方面因素，如年齡、病程、受教育程度等，單純口服降糖藥往往不能有效控制血糖，仍會導致患者高血糖反復的情況下，從而影響患者的安全性。另外，分析原因，2型糖尿病的發病與胰島素抵抗和胰島B細胞功能受損有密切關系。所以，需進一步優化對2型糖尿病的治療工作。

格列美脲是一種磺脲類胰島素促泌劑，其作用位點系胰島B細胞65 kDa磺脲受體，與其他傳統磺脲類藥物有所不同的是，格列美脲與其受體結合的速度可快出2～3倍，解離速度可快出了8～9倍，能夠有效刺激胰島素Ⅰ相、Ⅱ相分泌，促進血糖快速降低，降低餐后血糖，而其促胰島素分泌作用呈血糖水平依賴性，很少會導致低血糖和心血管疾病的發生[8-9]。研究表明，格列美脲對鉀離子的親和力是所有磺脲類藥中最強的，能夠通過非胰島素依賴途徑提高機體對心臟葡萄糖的攝取，所以不易引發心血管疾病[10-12]。此外，對于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要是通過刺激胰島β細胞釋放胰島素發揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細胞對生理濃度葡萄糖的反應性。當達到等量的血糖減少時，與格列本脲相比，給予動物和健康志愿者低劑量格列美脲所導致的胰島素釋放更小。這個是事實提示格列美脲也有明顯的胰島以外（胰島素增敏和擬胰島素）的作用。與其他磺脲類藥物相比，格列美脲對心血管系統的影響更小，它能夠減少血小板凝聚（動物和體外數據），并導致動脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少。與其他所有磺脲類藥物一樣，格列美脲通過胰島β細胞膜ATP依賴性鉀通道的相互作用而調節胰島素的分泌。與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與胰島β細胞中的一種65 kDa蛋白特異性結合。格列美脲與其結合蛋白的這種相互作用決定了ATP依賴性鉀通道開放或關閉的可能性[13]。格列美脲關閉鉀通道，誘發β細胞去極化，同時開放電壓敏感鉀通道，導致鈣離子向細胞內流入，最終，細胞內鈣濃度增加，通過胞吐作用刺激胰島素的釋放。對于經口服降糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用基礎胰島素治療是胰島素治療的第一步[11]。2型糖尿病患者胰島β細胞功能缺陷可造成磺脲類藥治療失效，從而導致血糖控制不佳[12]。臨床上常使用中效胰島素作為基礎胰島素來聯合格列美脲強化血糖的控制與穩定，但有研究表明，中效胰島素的效果不及甘精胰島素。甘精胰島素是經DNA重組技術合成的長效胰島素類似物，也是首個能夠模擬人生理基礎胰島素分泌的胰島素，能夠平穩地降低血糖。胰島素與其受體結合的動力學方面，甘精胰島素、人胰島素相似[14-15]。胰島素，包括甘精胰島素，可以有效調節患者的糖代謝。胰島素及其類似物通過促進骨骼肌和脂肪等攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖產生，從而實現調節血糖的效果。胰島素抑制脂肪細胞內的脂解與蛋白水解，進而促進蛋白質合成。另外，研究中發現，甘精胰島素起作用的時間可能受多方面的因素影響，如受體力活動。臨床治療工作中發現，甘精胰島素的作用平穩、無峰值、作用時間長。甘精胰島素單獨使用的療效較差，但與磺脲類藥聯合能提高磺脲類藥的敏感性，增加降糖效應，并改善改善胰島素B細胞功能[16]。

本研究結果顯示，與對照組相比，治療后，研究組FPG、2 hPG、24 h最高血糖值、HbA1c明顯降低，日內血糖達標維持時間明顯延長，說明甘精胰島素聯合格列美脲治療口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者能夠有效降糖，并維持血糖穩定。同時研究組的HOMA-IR、HOMA-β、FCP、PCP改善明顯優于對照組，說明甘精胰島素聯合格列美脲還能更好地改善胰島功能。

綜上所述，基于多方面因素影響，導致罹患、患有2型糖尿病的患者越發增多，并不同程度上影響患者的生活，降低生活質量。另外，藥物治療基礎上部分患者藥物效果并不理想，需優化藥物治療方案。口服降糖藥控制不佳者，采用甘精胰島素聯合格列美脲治療，能夠有效控制血糖，并改善胰腺B細胞內分泌功能。