丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療癲癇患者的療效及對(duì)炎性反應(yīng)與氧自由基水平的影響

付群穎 李艷艷 王志成

（朝陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

癲癇是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由腦部神經(jīng)元異常，發(fā)生突然性的、過度性的放電導(dǎo)致的腦功能障礙疾病。患者在發(fā)病時(shí)一般具有肢體抽搐、意識(shí)障礙、行為障礙或者感官障礙等臨床癥狀，對(duì)其生活質(zhì)量具有顯著的影響。對(duì)于這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無根治方法，主要通過藥物治療來緩解病情，減少癲癇的發(fā)作頻率。托吡酯和丙戊酸鈉是臨床上比較常用的抗癲癇藥物。本研究旨在探討丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療癲癇的療效及其對(duì)炎性反應(yīng)與氧自由基水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2017年5月至2019年5月本院收治的100例癲癇患者分為兩組，分別是單一組50例和聯(lián)合組50例。聯(lián)合組，在性別方面，男女比例為3∶2；在年齡方面，其范圍為25～60歲，平均（38.32±5.35）歲；在病程方面，其范圍為1～10年，平均（5.40±2.30）年。單一組，在性別方面，男女比例為3∶2；在年齡方面，其范圍為26～62歲，平均（39.20±6.18）歲；在病程方面，其范圍為2～10年，平均（5.62±2.48）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有意識(shí)障礙、感官障礙、肢體麻木等臨床癥狀，且符合《國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇分類與診斷》中的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；腦電圖記錄顯示有可能與癲癇診斷吻合的單雙側(cè)或局部癇樣波形；經(jīng)顱腦CT或者M(jìn)RI檢查確診為癲癇。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟病者；合并其他重大器官疾病者；肝腎功能不全者；不能長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥者。患者及其家屬自愿參加本研究。兩組患者的年齡、性別等臨床資料比較無差異（P＞0.05）。

1.2 方法 單一組口服丙戊酸鈉片（遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H21022462）治療，首次劑量為每次0.2 g，每日1次，2周后將服藥次數(shù)調(diào)整為每日2次。單日最大劑量不超過每次1.2 g。聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上口服聯(lián)合托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020557）治療，每次100～150 mg，早晚各1次。兩組患者均持續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)兩組治療效果進(jìn)行對(duì)比。采用顯效、有效和無效來進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：患者治療后，癲癇月發(fā)作次數(shù)減少75%～100%；有效：患者治療后，癲癇月發(fā)作次數(shù)減少50%～74%；無效：患者治療后，癲癇月發(fā)作次數(shù)減少50%以下或者增加。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②對(duì)兩組炎性因子指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。治療結(jié)束后次日8點(diǎn)，抽取患者空腹靜脈血4 mL，分離血清后，于-20 ℃冰箱中保存，并于當(dāng)天對(duì)血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法。③對(duì)比兩組不良反應(yīng)。④對(duì)兩組氧自由基水平進(jìn)行對(duì)比。將超氧化物歧化酶（SOD）作為氧自由基水平的指示指標(biāo)。操作方法按照SOD測(cè)定試劑盒上的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率為98.00%，單一組為86.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組TNF-α、IL-2、CRP水平均較治療前低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組上述炎性因子指標(biāo)低于單一組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（）

表2 兩組炎性因子水平比較（）

注：a代表組內(nèi)比較，治療后低于治療前，P＜0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組食欲減退2例、靜坐不安1例、惡心嘔吐1例和頭痛1例，共發(fā)生不良反應(yīng)5例，占比10.00%；單一組食欲減退3例、靜坐不安2例、惡心嘔吐1例和頭痛1例，共發(fā)生不良反應(yīng)7例，占比14.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.379，P=0.538）。

2.4 兩組氧自由基水平比較 治療前，聯(lián)合組SOD水平為（390.10±20.80）NIU/mL，單一組為（393.30±21.50）NIU/mL，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.756，P=0.451）。治療后，聯(lián)合組SOD水平為（245.38±10.34）NIU/mL，單一組為（322.40±10.40）NIU/mL，兩組均比治療前降低（t1=44.055，P1=0.000；t2=20.991，P2=0.000），且聯(lián)合組顯著低于單一組（t=37.136，P=0.000）。

3 討 論

癲癇是一種臨床上比較常見的慢性、反復(fù)發(fā)作性的腦部功能短暫性失調(diào)綜合征[1]。這種疾病的發(fā)作主要是由于腦神經(jīng)持續(xù)處于興奮狀態(tài)導(dǎo)致其異常放電引發(fā)的癇樣發(fā)作[2]。癲癇在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的發(fā)病率僅次于腦卒中，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響比較大。對(duì)于癲癇的致病機(jī)制目前還在研究中，可能與家族遺傳、系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到意外刺激或者創(chuàng)傷有關(guān)[3]。癲癇患者的臨床癥狀多為短暫性的感官障礙、行動(dòng)障礙或者意識(shí)障礙，可于病情得到控制之后得到緩解[4]。目前，臨床上對(duì)于癲癇的治療主要是采用外科治療、病因治療和控制發(fā)作、預(yù)防等措施，主要是使用藥物控制疾病發(fā)作。對(duì)于臨床藥物的選擇，需根據(jù)患者病情發(fā)展情況進(jìn)行合理用藥。一旦找到有效控制癲癇的藥物和使用劑量，就需持續(xù)用藥，直到反復(fù)發(fā)作得到控制后，持續(xù)服用3～5年以鞏固效果[5]。目前，主要采取單一藥物治療方法進(jìn)行治療，在單藥治療失敗后，可以考慮進(jìn)行聯(lián)合用藥。

癲癇患者體內(nèi)氧自由基和炎性反應(yīng)水平偏高，這也是導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作的原因。氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)功能異常，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷。根據(jù)美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，在50例癲癇患者的血清指標(biāo)檢測(cè)中，其SOD水平高達(dá)420.30 NIU/mL，比正常值高出很多[6]。由此可見，氧化應(yīng)激反應(yīng)在癲癇的發(fā)作中扮演重要角色。本研究中以SOD作為氧自由基水平的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其可以對(duì)超氧陰離子進(jìn)行清除，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。在患者發(fā)生癲癇時(shí)，其氧陰離子大量分泌，體內(nèi)SOD水平也會(huì)相應(yīng)升高，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)[7]。另外，在癲癇發(fā)作時(shí)，患者體內(nèi)TNF-α、IL-2和CRP水平均顯著升高。IL-2能夠提高神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子表達(dá)水平，使神經(jīng)元細(xì)胞活性因失水而降低，并對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生壓力，最終引發(fā)癲癇[8]。TNF-α對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行控制，在癲癇發(fā)作時(shí)其水平顯著升高，對(duì)癲癇發(fā)作具有促進(jìn)作用。

丙戊酸鈉是一種抗癲癇的有效藥物，具有廣泛的適用范圍，對(duì)于各種類型的癲癇發(fā)作都具有顯著的顯著效果，且口服吸收比較快。其作用機(jī)制為，通過提高人體內(nèi)的谷氨酸脫羧酶活性，促進(jìn)大腦合成并釋放γ-氨基丁酸，可防止其受到降解[9]。同時(shí)，通過增加腦內(nèi)甘氨酸濃度，使腦細(xì)胞組織維持功能穩(wěn)定。托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，具有很強(qiáng)的廣譜抗菌性，通過對(duì)Na+通道進(jìn)行抑制，阻止神經(jīng)元進(jìn)行反復(fù)和持續(xù)性的放電。通過阻斷海人藻酸生成的電流來減低動(dòng)作電位電勢(shì)，來縮短神經(jīng)元放電時(shí)間[10]。還能夠促進(jìn)γ-氨基丁酸受體分泌，提高其濃度。2種藥物聯(lián)合使用可對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞因子的作用，降低其興奮度，從而減少其異常放電，對(duì)腦功能進(jìn)行保護(hù)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療有效率高于單一組（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后炎性反應(yīng)和氧自由基水平顯著低于治療前，且比單一組低（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)比較無差異（P＞0.05）。這表明聯(lián)合用藥比單一用藥效果更好，可顯著抑制炎性因子作，降低炎性反應(yīng)，降低氧自由基作用水平。

綜上所述，對(duì)于癲癇的藥物治療，一般先采用單一藥物治療。在單藥治療失敗后，可進(jìn)行聯(lián)合用藥。丙戊酸鈉和托吡酯都是臨床上抗癲癇的有效藥物，聯(lián)合用藥具有安全有效的特點(diǎn)，具有抑制神經(jīng)元細(xì)胞興奮的作用，保護(hù)細(xì)胞不受損傷，對(duì)腦功能進(jìn)行保護(hù)，防止癲癇的反復(fù)發(fā)作。