宮頸神經內分泌癌的預后因素

劉倩倩，汪 洋，馬安娜，張書旭，陳歷排

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院1婦科，3放療中心，廣東 廣州 510095；2廣東省第二中醫院放射科，廣東 廣州510095

宮頸神經內分泌癌(NECC)是一類少見的原發宮頸惡性腫瘤，僅占宮頸癌的1.4%，但其較常見的鱗癌及腺癌有更高的侵襲性和轉移率［1-5］。宮頸鱗癌總體5年生存率約為65%，而NECC僅為30%［6-7］，甚至有研究表明IV 期的NECC 患者生存率為0%［8］，因此分析影響NECC預后的因素，尋找有效的治療方案十分有必要。目前NECC的治療多參照宮頸鱗癌或小細胞肺癌［9］，但NECC的生物學行為與這二者不盡相同，不能教條搬用。一項提取了美國國家癌癥數據庫127 332例宮頸癌患者資料的研究發現［10］，NECC的發病年齡更早，多在30歲前發病，且遠處轉移率、復發率、死亡率明顯高于鱗癌。基于NECC的高侵襲特性和不良預后，研究常推薦多方案聯合治療，但聯合方案內容存在爭議，有研究推薦手術聯合化療，也有研究認為放療與化療聯合更好［11-12］。另外，手術在NECC治療中的作用也受到爭議。雖然手術常被推薦用于局部病灶的治療，但也有研究表明初始手術組和初始根治性放療組，兩組的無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）并無區別［13］，但也有研究認為初始行根治性放療的患者較手術組OS明顯縮短［14］。目前對于NECC預后因素及治療方案的研究尚無一致結論。本研究旨在回顧性分析NECC患者的臨床病理資料及初治方案，探討影響NECC預后的因素，明確手術、放療及化療對患者預后的影響，尋找改善患者預后的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年12月～2020年7月廣州醫科大學附屬腫瘤醫院收治的NECC患者的臨床病理資料、初治方案。納入標準：病理診斷為NECC，且進行了相關診治，能夠進行隨訪的患者。NECC包括類癌、非典型類癌、小細胞神經內分泌癌(SCNEC)和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）4種類型。排除標準：臨床數據缺失；未治療患者；無法隨訪患者；病理復核不符合NECC診斷。收集的臨床病理資料包括：年齡、病理類型、分期[使用國際婦產科聯盟（FIGO）2018版]、腫瘤大小、盆腔淋巴結轉移。淋巴結轉移的診斷包括病理學診斷或影像學診斷。對于未行手術的患者，如果影像學（PET/CT、增強MRI、增強CT）提示盆腔淋巴結轉移，則也計算在內。宮頸癌分期2018 年開始從FIGO 2009 調整為FIGO 2018，本研究以FIGO 2018為主。新分期更新之處包括對I期腫瘤大小的進一步細化，以及將腹膜后淋巴結轉移納入到IIIC期。IIIC期的判斷可以為術前影像學診斷，也可以為術后病理學診斷。初治方案包括：手術（廣泛全子宮切除術）、放療、化療、化療療程、化療方案。本研究的放療包括根治性放療、輔助性放療、盆腔外照射放療（EBRT）及后裝放療。化療包括輔助化療及新輔助化療。

1.2 隨訪

通過電話或門診隨訪，隨訪截至2021年3月31日，觀察終點是PFS和OS。在本研究中，疾病進展包括疾病惡化和死亡，客觀緩解（OR）包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。CR和PR的判斷依據實體瘤RECIST評價標準，主要通過影像學進行判斷。本研究通過了廣州醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會審核（倫理號ZN2021-04）。

1.3 統計學分析

采用SPSS25.0 軟件對數據進行統計分析，采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，Cox回歸模型進行多因素生存分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理資料

本研究共納入30例符合要求的NECC患者（表1）。中位年齡為44.5歲（21～65歲），29例（96.7%）患者病理類型為SCNEC，1例為LCNEC。7例（23.3%）患者病理為混合性，其中2例含鱗癌成份，4例含腺癌成份，1例含腺鱗癌成份。21例（70.0%）患者腫瘤直徑≥4 cm。15例（50%）患者初治時有盆腔淋巴結轉移。

表1 臨床病例特征分析Tab.1 Clinicopathologic characteristics

本研究中按照老版本FIGO 2009進行分期，分別有14例I期、6例II期、3例III期以及7例IV期患者。使用FIGO 2018 重新分期后，分別有12例I期（1例IA1期、1例IB1期、3例IB2期、7例IB3期）、3例II期患者（2例IIA2期、1例IIB期）、8例IIIC1期（其中4例為影像學診斷盆腔淋巴結轉移，即IIIC1r）、7例IVB期患者。本研究中將I～IIA期歸類為早期，IIB～IVB歸類為晚期。

在初始治療中，22例（73.3%）患者接受了手術，29例（96.7%）患者接受了化療，24例（80.0%）患者接受了放射治療。在行化療的患者中，10例（34.5%）患者的化療療程≥5。在行放療的患者中，所有患者都接受了EBRT，7例（29.2%）患者同時接受了后裝放療。

2.2 治療結局

本研究的中位隨訪時間為43（9～135）月，中位PFS為16（1～102）月，中位OS為19（3～102）月。在完成初始治療后，21例（70.0%）患者達到了OR，其中8例最終復發并死亡，至隨訪結束共有13例患者達到OR。21例初治緩解的患者治療方案均為聯合治療，且全部接受了輔助化療。其中，16例（76.2%）接受了手術、化療及放療3種方案聯合治療，4例（19.0%）接受了手術與化療聯合治療，1例（4.8%）接受了放療與化療聯合治療。13例隨訪結束時病情仍達緩解的患者中，10例（76.9%）接受了手術、化療及放療三聯合治療，2例（15.4%）為手術與化療聯合，1例（7.7%）為放療與化療聯合。值得注意的是，初治時行手術聯合放療方案或僅接受化療的患者，初治結束后均死亡（圖1）。對于初治緩解后復發的8例患者，2例（25.0%）為局部復發，分期均為IB3期，6例（75.0%）為遠處復發，復發部位包括肝、胰腺、肺、縱隔淋巴結等。

圖1 初始治療方案及結局Fig. 1 The primary treatments and outcomes.

在初治中接受了手術治療的22例患者中，21例行廣泛全子宮切除術，1例IA1期患者接受了單純全子宮切除術。截止至隨訪時間，22例手術患者中共有12例（54.5%）存活，死亡的10例患者中，7例為IB2～IIA2期，3例為IIIC1期。在初治未接受手術的8 例患者中，隨訪結束時僅有1例得到了OR（該患者為IB2期，接受了放化療），其余7例患者（1例IIIC1期、6例IVB期）均死亡。

在初治時接受了化療的29例患者中，10例患者療程≥5，其中4（40.0%）例最后病情達到OR，而19 例療程＜5的患者中最后有9例（47.4%）病情達到OR。本研究中患者所使用的化療方案均有鉑類，包括依托泊苷+鉑類（EP）、紫杉醇+鉑類、伊立替康+鉑類及單鉑化療。EP方案使用的最多（62.1%），其次為紫杉醇+鉑類方案（58.6%）。15例（51.7%）患者僅使用一種化療方案，14例（48.3%）患者使用了兩種或兩種以上的化療方案。本研究中唯一一例初治時沒有接受化療的患者分期為IB3期，該患者接受了廣泛全子宮切除術及盆腔外照射放療，但在初治過程中發生了病情惡化最后死亡。

在初治時接受放療的24例患者中，最終得到緩解的共有11 例（45.8%）。而未行放療的6 例患者，2 例（33.3%）在隨訪截止時病情達緩解，這2例患者都接受了廣泛全子宮切除術及化療，化療方案均為EP方案，化療療程＜5。

2.3 預后危險因素分析

通過K-M單因素分析，手術（P＜0.001）、化療（P=0.018）、盆腔淋巴結轉移（P=0.006）以及分期（P=0.014）對PFS有影響（圖2）。手術和盆腔淋巴結轉移對OS具有顯著牲影響（P＜0.001，P=0.033，圖3）。年齡、腫瘤大小、病理類型、盆腔淋巴結轉移情況、化療療程及放療，對PFS 和OS 均無顯著性影響（表2）。多因素分析顯示，手術（HR=0.036,95%CI:0.004～0.299,P=0.002）、化療（HR=0.014,95%CI:0.001～0.265,P=0.005）是影響PFS 的兩個獨立因素。而對于OS，手術（HR=0.186,95%CI:0.064～0.536,P=0.002）則是其唯一的獨立因素（表3）。

表2 NECC單因素分析統計結果Tab.2 Univariate analysis of prognostic factors for NECC

表3 NECC 多因素分析統計結果Tab.3 Multivariate analyses of prognostic factors for NECC

圖2 單因素分析中對PFS的有統計學意義的因素Fig. 2 Significant prognostic factors of progression-free survival by univariate analysis.

圖3 單因素分析中對OS的有統計學意義的因素Fig. 3 Significant prognostic factors of overall survival by univariate analysis.

3 討論

本研究顯示NECC患者的預后較差，中位PFS為16 月，中位OS 僅為19 月。有研究發現I～IIA 期、IIB～IVA期及IVB期的5年疾病特異性生存率分別為36.8%、9.8%和0%［8］，同宮頸鱗癌的5年生存率65%相距甚遠，表明NECC的惡性程度要遠遠高于宮頸鱗癌。因此分析影響NECC預后的因素，尋找適合NECC的有效治療方案十分有必要。本研究對年齡、腫瘤大小、分期、病理類型、淋巴結轉移、手術、化療、化療療程、化療方案、放療、盆腔外照射放療、后裝放療進行了分析。單因素分析表明，手術、化療、盆腔淋巴結轉移以及分期對PFS具有顯著牲影響。手術和盆腔淋巴結轉移對OS具有顯著牲影響。多因素分析表明，手術及化療是影響PFS 的兩個獨立因素，手術是影響OS 的唯一獨立因素。年齡等其他因素均不是影響預后的獨立因素。

早期NECC患者通常采用手術治療，化療及放療更多被用于晚期患者。一項薈萃分析發現，納入的48項研究中有42項采用了手術聯合化療的治療模式，其次為以放療為主的治療方案（共有14項研究采用）［1］。有學者對1896 例NECC 患者分析發現，IA2～IIA 期有69.1%的患者接受了手術治療，而IIB～IVA期的患者中接受手術的僅有29.1%［10］。有研究使用SEER數據庫對503例SCNEC患者分析發現，同初始行根治性放療相比，初治行廣泛全子宮切除的患者有更長的OS 率（57.8%vs29.6%）［14］；另一項隊列研究顯示，接受手術的患者較未行手術的患者5年OS率明顯延長（38.2%vs23.8%，P＜0.001）［8］。而本研究多因素分析同樣顯示，手術是影響PFS(P=0.002)及OS(P=0.002)的獨立因素，尤其對于OS，手術是其唯一獨立因素。這一結果與之前的相關研究結論是一致的。因此，我們認為手術是NECC的有效治療手段，尤其是早期患者，更應爭取進行手術治療。

既往較多研究認為分期是影響預后的獨立因素，早期患者較晚期患者預后更好［13-16］。本研究中，OS最長的患者為IB1期，達102月，隨訪截止時仍存活；OS最短的患者為IVB期，僅為3月，該患者接受了放化療及貝伐珠單抗等治療后仍死亡。雖然分期在單因素分析中對PFS的影響有統計學意義（P=0.014），但多因素分析中則無統計學意義。造成這種差異的原因，其一可能是樣本量偏小，其二可能由于本研究采取的是FIGO 2018新分期標準，而此前大部分數研究使用的是FIGO 2009版本。新版本的分期除了根據腫瘤的大小對I期進一步細化，最特別的是將腹膜后淋巴結轉移單獨作為IIIC期。IIIC期的判斷可以為術前影像學診斷，也可以為術后病理學診斷。我們發現以FIGO 2009為標準，III期患者共有3例，而采用FIGO 2018版后III期患者增至8例，增加的均為IIIC1期，其中4例是通過影像學診斷的。有學者使用FIGO 2018版對193例患者進行了重新分期，發現I～IV期的5年生存率分別為64.5%、50.1%、30.2%和3.4%，而IIIC1期患者預后相對較好，5年生存率為40%［5］。本研究中IIIC1期的患者至隨訪截止時，生存率為50%，同既往研究結論基本一致。

NECC易發生淋巴及血行轉移，早期患者3年內治療失敗率達50%，復發患者80%發生遠處轉移［17］。同樣，本研究中初治緩解后復發的8例患者，6例（75.0%）為遠處復發，符合NECC遠處轉移率高的特性。因此，化療在NECC治療中普遍應用，即使早期也常聯合化療。在本研究中，96.7%的患者接受了化療。既往有研究對1896例NECC患者分析發現，IA2～IIA期、IIB～IVA期、IVB期患者接受輔助化療的百分比分別為72.9%、89.3%、71.6%，整體化療率達77.2%［10］。化療方案在各項研究中不盡相同，但仍以EP方案為一線推薦方案［18］。對于復發患者，也推薦EP方案或EP聯合其他細胞毒性藥物［1,5］。本研究中患者使用最多的方案為EP，達到62.1%。有研究認為NECC轉移率高，化療療程對患者預后有影響。有研究在化療方案均為EP的情況下，術后化療療程≥5的患者較療程＜5的患者有更好的預后（P=0.001）［17］，也有學者認為化療療程低于4的患者預后較差［5］。本研究也將患者是否接受超過5個療程化療作為評價指標，但兩組之間并無統計學意義，這也許提示針對化療療程需要更大樣本量的進一步研究。

由于NECC惡性程度高，放療指征相對放寬，各研究對放療作用也有不同觀點。既往認為根治性放療的癌癥特異性生存率及OS均較手術組差，但III期患者加做后裝放療后OS有所提升（P=0.002），其建議晚期患者行盆腔外照射時聯合后裝放療［14］。有學者認為進行放療的患者與未行放療的患者5 年生存率無差異（P=0.115）［14］。但另有研究研究認為腫瘤＞4 cm的早期患者，初始行根治性放化療組的預后優于手術切除組［4］。盡管對根治性放療觀點不一致，但大多數研究均認為輔助放療并不能使患者獲益［19］。有研究發現I～II期患者行廣泛手術后加行輔助放療并無獲益，即使對于有高危因素的患者，例如腹主動脈旁淋巴結轉移或盆腔淋巴結轉移的患者也同樣無獲益［17］。在本研究中，80.0%患者接受了放療，包括根治性放療或輔助性放療，其中早期患者占45.8%，晚期患者占54.2%。單因素及多因素分析均認為放療對PFS及OS無統計學意義；同時，即使接受了術后的輔助放療，仍存在放射野內局部復發情況。輔助放療對NECC的作用有限這一點，同NECC遠處轉移率高、放療敏感度低相關。

在本研究中，年齡、腫瘤大小、病理及盆腔淋巴結轉移并不是影響預后的獨立因素，這同既往研究結論一致［5］。但在另一項納入了172例NECC患者的研究中，腫瘤直徑≥4 cm、年齡＞45歲及盆腔淋巴結轉移顯示為獨立危險因素［20］。有學者針對SEER數據庫中503例患者的研究也認為年齡≥50 歲組預后較差（P=0.034），但腫瘤大小、種族及淋巴結無統計學意義［14］。這些研究的結論不一致，原因可能在于樣本量及數據來源的差異。

即使NECC患者采用了手術、放化療聯合的治療方案，其5年生存率也僅為30%。因此，有必要探索新的治療方案。有學者發現拓撲替康、紫杉醇聯合貝伐珠單抗對復發NECC患者的療效優于傳統鉑類為基礎的化療方案［21］。在一些報道發現納武單抗可使復發的NECC患者得到持續性緩解［22-23］。靶向藥物及免疫治療有可能會使NECC患者受益，但需要更多的試驗證據支持和探索。

綜上所述，本研究通過回顧性分析NECC患者的臨床病理數據及初治方案，追蹤隨訪患者的結局，發現手術和化療是影響患者預后的獨立因素，盡早手術及聯合化療可以改善患者的預后。本研究的結論對于NECC這種發病率低、惡性程度高的疾病的有一定的參考意義。考慮到本研究樣本量有限，希望后期能夠增大樣本量，延長隨訪時間，得到論證力度更強的結論。NECC惡性程度高，除了需要進行傳統治療方案的評估和研究，也需要探索新的治療方式，以求真正改善患者預后。