超極速脈搏波技術(shù)檢測頸動(dòng)脈硬化程度與原發(fā)性高血壓視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性

何 婧，李明星，李友誼，朱雨潔，羅 燁，胡衛(wèi)中，侯 超，陳曉梅

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1超聲科，2眼科，四川 瀘州646000

高血壓視網(wǎng)膜病變（HR）是高血壓的微血管并發(fā)癥之一，在高血壓患者中發(fā)病率達(dá)到70%［1-2］，視網(wǎng)膜血管床是僅有的可以通過無創(chuàng)性方法觀察到的血管床［3］，其病變情況被認(rèn)為是評(píng)估全身微脈管系統(tǒng)狀況的重要指標(biāo)。目前診斷HR的“金標(biāo)準(zhǔn)”是眼底鏡檢查，但有研究認(rèn)為眼底檢查作為高血壓患者的常規(guī)檢查臨床意義有限，2007年歐洲高血壓指南不再將眼底鏡檢查作為高血壓患者的常規(guī)檢查［4］，這可能會(huì)導(dǎo)致一部分患者的視網(wǎng)膜病變不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

高血壓不僅造成大動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)也會(huì)引起微小動(dòng)脈的改變［5］，微循環(huán)和大動(dòng)脈的改變相互影響，共同加劇高血壓靶器官的損害［6］。已有研究顯示頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）與HR嚴(yán)重程度相關(guān)［7-8］，但I(xiàn)MT的改變及斑塊的出現(xiàn)都為動(dòng)脈壁的形態(tài)學(xué)改變，故早期提示HR 的作用有限。而脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）可以在頸動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變之前檢測到頸動(dòng)脈血管壁硬度的改變。本研究所采用的超極速脈搏波（UFPWV）［9］技術(shù)是優(yōu)于傳統(tǒng)PWV（如壓力波信號(hào)技術(shù)、頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波技術(shù)［10］）研發(fā)的新技術(shù)［11］，它克服了傳統(tǒng)PWV測量的不精確性，能在2 s內(nèi)記錄血管壁的PWV傳播細(xì)節(jié)，并精確記錄內(nèi)膜線運(yùn)動(dòng)軌跡以及精確計(jì)算出脈搏波傳遞速度，從而得出頸總動(dòng)脈彈性情況［12］。高血壓的發(fā)病原因和影響因素十分復(fù)雜，有研究表明動(dòng)脈僵硬度的增加和微循環(huán)的改變均是高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子［5］。但目前為止，有關(guān)微循環(huán)損害與大動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)系的研究結(jié)果仍然不一致，且目前已有研究證實(shí)UFPWV與大動(dòng)脈硬化程度相關(guān)，關(guān)于高血壓早期小動(dòng)脈硬化的研究還未有報(bào)道。本研究擬應(yīng)用UFPWV技術(shù)定量評(píng)估原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈的彈性功能、眼底照相評(píng)估高血壓視網(wǎng)膜病變程度，旨在探討超極速脈搏波技術(shù)檢測頸動(dòng)脈硬化程度與原發(fā)性高血壓視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2019年9月～2021年1月就診于心內(nèi)科、眼科的120例原發(fā)性高血壓患者，其中男65例，女55例，年齡30～70歲（平均53.4歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］（含藥物控制下血壓正常的患者）；意識(shí)清醒，可配合檢查；可獲得有效的眼底圖像和頸血管超聲測量數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有糖尿病、腫瘤或自身免疫性疾病的患者；妊娠或哺乳期患者；合并有角膜炎、黃斑部病變、青光眼等嚴(yán)重影響視力的患者；有冠心病或腦卒中病史的患者；有嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病的患者；有頸部血管外傷或手術(shù)史的患者，頸動(dòng)脈測量段有斑塊的患者；精神病患者、嗜酒患者；正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。本研究獲得患者知情同意并通過我院倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集及生化指標(biāo)檢測 患者入院后登記性別、年齡、高血壓病程和吸煙史等詳細(xì)情況，測量血壓值、身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，進(jìn)行血壓分級(jí)。同時(shí)于檢查當(dāng)日清晨測量患者血漿總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、血尿酸、血肌酐和尿素。

1.2.2 眼底檢查 由同一名受培訓(xùn)的眼科醫(yī)師對(duì)所有入選者拍攝45°眼底后極部彩色照片，拍攝設(shè)備為英國OPTOS 200Tx眼底照相機(jī)，高血壓視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用目前國際上普遍采用的Keith-Wagener分級(jí)［14］進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有受試者進(jìn)行分級(jí)：眼底正常組：診斷為高血壓，但無明顯視網(wǎng)膜病變；I級(jí)：彌漫性小動(dòng)脈狹窄但無局灶性狹窄；II級(jí)：更明顯的小動(dòng)脈狹窄伴局灶性狹窄，呈“銅絲或銀絲”樣改變；III級(jí)：局限性彌漫性狹窄伴視網(wǎng)膜出血；IV級(jí)：III級(jí)改變基礎(chǔ)上，伴有視盤水腫、硬性滲出和視盤水腫各種并發(fā)癥。

1.2.3 分組情況 根據(jù)眼底分級(jí)結(jié)果，患者被分為I級(jí)（n=19）、II級(jí)（n=23）、III級(jí)（n=29）、IV級(jí)（n=31）和正常眼底組（n=18）。其中眼底結(jié)果I級(jí)及II級(jí)為眼底分級(jí)非嚴(yán)重組，眼底結(jié)果III級(jí)及IV級(jí)為眼底分級(jí)嚴(yán)重組。

1.2.4 UFPWV檢測 所有數(shù)據(jù)均由同一臺(tái)全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀（法國聲科AixPlorer）采集，探頭使用SL10-2線陣探頭，頻率2～10 MHz；患者取仰臥位，頭偏向后方對(duì)側(cè)，普通二維超聲能夠清楚顯示頸總動(dòng)脈長軸內(nèi)膜的圖像，選定測量區(qū)域并自動(dòng)測量IMT；隨后選取劃定感興趣區(qū)，囑患者摒氣5 s，圖像穩(wěn)定后選擇UFPWV 模式，系統(tǒng)自動(dòng)測量頸動(dòng)脈收縮期開始時(shí)PWV（PWV-BS）和收縮期結(jié)束時(shí)PWV（PWV-ES），標(biāo)準(zhǔn)差控制在PWV-BS或PWV-ES值的20%以內(nèi)（表示數(shù)據(jù)采集穩(wěn)定度好、測值誤差均＜1.0 m/s），每位受檢者重復(fù)測量3次，取其平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（圖1）。頸動(dòng)脈超聲檢查及UFPWV數(shù)據(jù)采集均用同一名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師完成，然后交由同一名經(jīng)過培訓(xùn)的上級(jí)醫(yī)師審核。

圖1 頸總動(dòng)脈UFPWV采集圖Fig. 1 Images of UFPWV collection in common carotid artery.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示；計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)及兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）；眼底分級(jí)是否嚴(yán)重兩組間各變量的比較，定量資料根據(jù)是否服從正態(tài)分布分別采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）；兩組間定性變量的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸模型分析PWV-ES和PWV-BS測值是否對(duì)眼底分級(jí)造成影響。采用ROC曲線分別分析IMT、PWV-ES和PWV-BS對(duì)眼底分級(jí)嚴(yán)重的預(yù)測效果并進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼底分級(jí)與各變量的相關(guān)分析

PWV-ES和PWV-BS均與眼底分級(jí)呈正相關(guān)，相關(guān)關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。此外，IMT、高血壓分級(jí)、高血壓病程、總膽固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素、血尿酸和BMI與眼底分級(jí)的正相關(guān)關(guān)系均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡、HDL-C和LDL-C與眼底分級(jí)間相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有吸煙史者眼底分級(jí)高于無吸煙史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；男女間眼底分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1～2）。

表1 HR分級(jí)與各變量的相關(guān)分析Tab.1 Correlation analysis between HR classification and various variables

2.2 不同眼底分級(jí)患者UFPWV比較

眼底分級(jí)嚴(yán)重組PWV-BS和PWV-ES均高于非嚴(yán)重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，嚴(yán)重組的IMTs、年齡、高血壓病程、血肌酐、尿素、血尿酸、BMI、男性比例、吸煙者比例均高于不嚴(yán)重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間總膽固醇、甘油三酯、HDL-c、LDL-c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 眼底分級(jí)的多因素Logistic回歸分析

以眼底分級(jí)為因變量，選擇表2～3中P＜0.05的指標(biāo)為自變量納入多因素分析。結(jié)果顯示：PWV-ES、PWV-BS、IMT和BMI均為眼底分級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表4）

表2 性別、吸煙史、飲酒史對(duì)HR分級(jí)的影響Tab.2 The influence of gender,smoking history,and drinking history on HR classification(n)

表3 不同眼底分級(jí)患者UFPWV比較Tab.3 Comparison of UFPWV in patients with different fundus classifications(n=60)

表4 HR的多因素logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of HR

2.4 不同眼底分級(jí)的PWV比較

PWV-BS和PWV-ES在HR分級(jí)中比較發(fā)現(xiàn)，隨著HR 的嚴(yán)重程度加重，PWV-BS、PWV-ES 值都逐漸上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多重比較發(fā)現(xiàn)，眼底正常組、HR I級(jí)、II級(jí)的PWV-ES、PWV-BS值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HR III級(jí)、IV級(jí)與眼底正常組、HR I級(jí)、II級(jí)的PWV-ES、PWV-BS值之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

表5 不同HR分級(jí)的PWV對(duì)應(yīng)值Tab.5 Corresponding values of PWV for different HR classifications(m/s,Mean±SD)

2.5 不同指標(biāo)對(duì)HR分級(jí)（嚴(yán)重）預(yù)測價(jià)值

當(dāng)PWV-ES大于截?cái)帱c(diǎn)8.97或PWV-BS大于截?cái)帱c(diǎn)8.00時(shí)，UFPWV對(duì)HR分級(jí)嚴(yán)重程度有提示意義；同時(shí)，PWV-ES（約登指數(shù)0.867）的預(yù)測效果優(yōu)于PWV-BS（約登指數(shù)0.633），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.992,P=0.003）。UFPWV與IMT間多重比較發(fā)現(xiàn)UFPWV預(yù)測效果優(yōu)于IMTs，敏感度：PWV-ES（91.7%）＞IMT（90.0%）＞PWV-BS（75.0%），特異性：PWV-ES（88.3%）=PWV-BS（88.3%）＞IMT（83.3%）（表6、圖2）。

圖2 IMT、PWV-BS、PWV-ES預(yù)測嚴(yán)重眼底分級(jí)ROC曲線Fig. 2 ROC curve of IMT,PWV-BS and PWV-ES predicting severe HR classification.

表6 不同指標(biāo)對(duì)HR分級(jí)（嚴(yán)重）預(yù)測效果Tab.6 The effect of different indicators on severe HR classification prediction

3 討論

HR一般起病隱匿，若不及時(shí)治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重眼部疾病甚至失明［13］，早期預(yù)防HR可明顯減少腦卒中及心臟病事件［15］。目前有關(guān)微循環(huán)損害與大動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)系的研究結(jié)果仍然不一致，有研究對(duì)12 342名高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者HR病變程度與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)［8］，但另有研究顯示高血壓患者視網(wǎng)膜病變與靶器官損害情況不具有相關(guān)性［16］。有學(xué)者報(bào)道了高血壓患者視網(wǎng)膜病變與主動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性［17］，但該研究并未排除合并糖尿病的高血壓患者，且該研究并未收集到眼底IV級(jí)病變的患者，這會(huì)使結(jié)果失去一定的準(zhǔn)確性。另有學(xué)者認(rèn)為高血壓患者視網(wǎng)膜病變和頸動(dòng)脈粥樣硬化有一定的相關(guān)性［18］，但由于頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病周期長，故臨床預(yù)測價(jià)值不大。我們的研究在排除其他疾病干擾的前提下研究了高血壓患者早期頸動(dòng)脈血管壁硬度變化與視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性，有較強(qiáng)的預(yù)測性。同時(shí)，UFPWV新技術(shù)與眼底鏡檢查相結(jié)合，可以為臨床判斷高血壓靶器官損害提供新思路。

目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HR的發(fā)病與多種因素相關(guān)，如血壓值、高血壓病程、血脂、血糖、年齡等。本研究結(jié)果顯示血壓控制不良、高血壓病程較長、血脂異常、腎功能異常的患者出現(xiàn)眼底病變的機(jī)會(huì)都會(huì)大大增加。同時(shí)飲酒和吸煙等不良生活習(xí)慣也會(huì)增加HR的得病風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)UFPWV、IMT的增高也可提示高血壓患者眼底病變的可能，這表明高血壓患者的靶器官損害之間互相有一定的聯(lián)系，動(dòng)脈粥樣硬化的改變是全身性、系統(tǒng)性的發(fā)病，不僅可以累及主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等大動(dòng)脈，同樣也可累及外周動(dòng)脈。所以通過檢測頸動(dòng)脈的硬化程度在一定程度可以了解全身動(dòng)脈的硬化程度。我們還觀察到高血壓視網(wǎng)膜病變與頸動(dòng)脈UFPWV-BS、UFPWV-ES測值呈正相關(guān)，眼底分級(jí)III級(jí)、IV級(jí)的患者UFPWV值比眼底分級(jí)I級(jí)、II級(jí)的患者更高，這提示HR病變?cè)絿?yán)重，UFPWV值越高。原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）動(dòng)脈硬化可能對(duì)全身微血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，有學(xué)者曾發(fā)現(xiàn)患有大動(dòng)脈硬化的猴子在大動(dòng)脈硬化消失后視網(wǎng)膜動(dòng)脈功能可以恢復(fù)正常［19］；（2）內(nèi)皮功能障礙和炎癥在動(dòng)脈硬化機(jī)制中起著核心作用，但有研究同樣發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的患者內(nèi)皮功能和炎癥的標(biāo)志物也發(fā)生了相應(yīng)的變化［20］；（3）微血管病變可能導(dǎo)致血壓的升高，從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化和微血管病變相互影響、相互促進(jìn)，在高血壓患者病程進(jìn)展中惡性循環(huán)［21］。

PWV于2018年被歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)作為無創(chuàng)評(píng)估動(dòng)脈管壁硬度的金標(biāo)準(zhǔn)［22-24］。傳統(tǒng)的脈搏波技術(shù)是通過測量兩點(diǎn)間的距離和脈搏傳導(dǎo)時(shí)間以算出整體的動(dòng)脈彈性，但誤差較大且重復(fù)性較低。UFPWV技術(shù)是一種新型、無創(chuàng)的PWV技術(shù)，利用快速采集的技術(shù)手段，實(shí)時(shí)記錄了頸動(dòng)脈內(nèi)膜在脈搏波通過瞬間的移動(dòng)軌跡［25］，能準(zhǔn)確反映局部動(dòng)脈的彈性，有良好的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性［26］。頸血管是人體可直接觀察位置較淺表的大動(dòng)脈且通常為人體動(dòng)脈粥樣硬化最早發(fā)生改變的部位［27］，頸動(dòng)脈超聲檢查目前已成為每位高血壓患者的常規(guī)檢查。過去的研究證實(shí)臨床的常用指標(biāo)IMT可以預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)［18,28］，但近期一項(xiàng)研究提出已增厚的IMT的進(jìn)一步增厚無法有效預(yù)測心血管事件［29］，也有指南提出IMT用于首次心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意義有待商榷［30］。

針對(duì)此爭議點(diǎn)本研究比較了UFPWV、IMT與HR的相關(guān)性，結(jié)果顯示UFPWV預(yù)測HR的發(fā)生的特異性高于IMT。這是因?yàn)楦哐獕夯颊哐鼙趦?nèi)皮功能的改變?cè)缬诠鼙诘慕Y(jié)構(gòu)改變，血管壁彈性下降，僵硬度增加，使得脈搏波傳導(dǎo)速度加快，而UFPWV技術(shù)能夠在血管內(nèi)皮功能改變而結(jié)構(gòu)尚未發(fā)生變化時(shí)就檢測到這種血管功能的異常［31］，可早期判定動(dòng)脈硬化。既往有研究可觀察到動(dòng)脈粥樣硬化模型的小鼠PWV改變較動(dòng)脈壁厚壁改變提前12周出現(xiàn)，提示在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中PWV的變化早于動(dòng)脈管壁的形態(tài)學(xué)改變［32］。因此，我們認(rèn)為UFPWV可早期檢測人體動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)PWV-ES相比PWV-BS預(yù)測HR發(fā)生有更高的敏感度，考慮主要有以下原因：PWV-ES能更敏感的反映動(dòng)脈壁生物力學(xué)特性，它的測量不易受到早期周圍神經(jīng)反射的干擾［33］；PWE-ES的技術(shù)可能更加成熟、精確；PWV-ES代表收縮期的動(dòng)脈僵硬度，可能對(duì)年齡和其他相關(guān)疾病引起的動(dòng)脈將硬度變化更敏感［34］。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)PWV-ES大于截?cái)嘀?.97時(shí)，可以提示患者可能有HR的發(fā)生，這可以為臨床診斷HR提供一種新的思路。當(dāng)然，這一點(diǎn)需要通過擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步得到驗(yàn)證。

綜上，本項(xiàng)研究證實(shí)了高血壓視網(wǎng)膜病變與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，同時(shí)也證實(shí)了UFPWV評(píng)估頸動(dòng)脈硬化程度比IMT更準(zhǔn)確。在高血壓患者常規(guī)頸血管超聲檢查中，UFPWV技術(shù)將可能作為臨床輔助預(yù)測高血壓視網(wǎng)膜病變的簡便安全、高效準(zhǔn)確的診斷指標(biāo)。