楊群英，山常國，郭琤琤，林富華，張 蓓，蔡林波，陳忠平△

（1.中山大學腫瘤防治中心·華南腫瘤學國家重點實驗室，廣東 廣州 510060；2.廣東三九腦科醫院腫瘤綜合診療科，廣東 廣州 510510）

高級別膠質瘤包括世界衛生組織（WHO）分類Ⅲ-Ⅳ級的膠質瘤，占原發腦腫瘤的60%以上，為成人最常見的原發腦腫瘤。手術聯合放射治療（簡稱放療）和化學治療（簡稱化療）進行規范化治療可改善患者的生存率，但總體預后仍不樂觀，易復發。采用Stupp 方案治療新診斷多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者的5 年生存率仍不足10%［1］。目前，合理的維持治療在腫瘤內科治療中的優勢已逐步顯現，合理的維持治療能延緩或防止復發，改善預后。如急性淋巴細胞白血病首次緩解后應用全反式維甲酸、惰性淋巴瘤患者長期給予利妥昔單抗、中晚期非小細胞肺癌患者予吉非替尼或培美曲塞、腸癌患者予西妥昔單抗或卡培他濱等均可提高腫瘤緩解率，改善患者的生存狀況及生活質量。欖香烯提取自溫郁金，其相對分子質量小且脂溶性高，可通過多途徑發揮抗腫瘤作用［2］。欖香烯用于治療腫瘤已逾20 年［3］，但尚無其用于高級別膠質瘤維持治療的相關報道。與細胞毒性化療藥物比較，該藥毒副作用小，無明顯肝腎功能損害，骨髓抑制發生率低，可長期多療程使用而無耐藥產生［4］，且可通過血腦屏障，推測其適用于腫瘤的維持治療。本研究旨在觀察新診斷高級別膠質瘤患者經規范化治療后予欖香烯維持治療的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：手術后經病理組織學證實為WHO Ⅲ級膠質瘤［含間變性星形細胞瘤（AA）、間變性少突膠質細胞瘤（AOG）、間變性少突星形細胞瘤（AOA）］或Ⅳ級膠質瘤［含多形性膠質母細胞瘤（GBM）］［5］；術后接受放療和化療（替莫唑胺，每天200 mg ／ m2，第1～5 天，每28 天為1 個療程，共計6 個療程）規范治療后腫瘤無進展；年齡18～65 歲；卡氏生活質量（KPS）評分≥60 分；預計生存期≥3 個月；無主要器官功能障礙；具體化驗指標要求：白細胞計數＞4.0×109L-1、血小板計數＞100×109L-1、血紅蛋白＞10 g／dL，血清膽紅素低于正常值上限的1.5 倍；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平低于正常值上限的2 倍；血肌酐≤1.5 mg／dL。本研究經中山大學腫瘤防治中心醫學倫理委員會批準（審批號B2014-039-01）。患者簽署知情同意書。

排除標準：行放射刀治療；妊娠期或哺乳期；化膿性及慢性感染性傷口遷延不愈；肝、腎、心功能不全；有嚴重精神病史；研究者認為不宜參加本試驗。

病例選擇與分組：選取中山大學腫瘤防治中心神經外科和廣東三九腦科醫院腫瘤科2015 年2 月至2018 年10 月收治的新診斷高級別膠質瘤患者52 例，其中Ⅲ級膠質瘤30 例（AA 23 例，AOG 5 例，AOA 2 例），Ⅳ級膠質瘤22 例（均為GBM）。男34 例，女18 例；年齡19～63 歲，中位年齡47 歲；KPS 評分60～100 分，中位值70分；腫瘤大小2.2～8.6 cm，中位值4.5 cm；腫瘤位于額、顳、頂或枕葉46 例，位于腦室、基底節、胼胝體6 例；

1.2 方法

52 例患者均予規范化治療，規范化治療結束后第4 周起，每天將欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業有限公司，國藥準字H10960114）400～600 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液500 mL，3～4 h 靜脈滴注。用藥前30 min 將地塞米松5 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL 中進行預處理，滴注結束后用0.9%氯化鈉注射液100 mL 沖管。采用經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）或皮下植入輸液港靜脈給藥，以連續用藥10～14 d 為1 個療程，每個月重復療程。治療期間每周至少隨診1 次，治療結束后門診和電話隨訪，3 年內每3 個月復查頭顱核磁共振（MRI），3 年后每半年復查1 次，每個療程開始前需行血常規、肝腎功能檢查，基本正常后才可繼續下1 個療程。如腫瘤無進展且不良反應可耐受，則共計用藥6 個療程；如腫瘤進展則改用其他抗腫瘤方案。

1.3 觀察指標和療效判定標準

觀察指標：記錄總生存時間（OS，指患者手術確診至死亡時間或末次隨診的時長）和無進展生存的時間（PFS，指患者手術確診至腫瘤進展或末次隨診的時長）。

療效判定［6］：每3 個月或臨床懷疑腫瘤進展時復查1 次頭顱MRI 平掃+增強+液體衰減反轉恢復序列（FLAIR），分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD）。

安全性：不良事件嚴重程度判斷參照“癌癥治療不良事件通用術語標準（4.0 版）”［7］判定。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。采用Kaplan-Meier 法行生存分析，繪制生存曲線，生存曲線比較行Log-Rank 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況

52 例患者均予欖香烯乳狀注射液治療2～10 療程，中位值6 療程，7 例超中位值；13 例因腫瘤進展、依從性差和發生靜脈炎等而用藥未滿1 療程。

2.2 生存狀況

截至2019 年12 月，共隨訪11.5～59.0 個月，中位隨訪時間為31.0 個月。截至末次隨訪日，52 例患者中腫瘤進展49 例（Ⅳ級27 例，Ⅲ級22 例），其中死亡41 例（Ⅳ級21 例，Ⅲ級20 例）。Ⅳ級和Ⅲ級患者的中位OS 分別為22.0 個月［95% CI（17.7，26.3）］和41.0 個月［95% CI（35.8，46.2）］（P ＝0.0），詳見圖1；中位PFS分別為11.0 個月［95% CI（9.1，12.9）］和16.0 個月［95% CI（13.9，18.0）］（P ＝0.1），詳見圖2。

圖1 不同級別膠質瘤患者總生存時間曲線Fig.1 Overall survival time curve of patients with different grades of glioma

圖2 不同級別膠質瘤患者無進展生存時間曲線Fig.2 Progression-free survival time curve of patients with different grades of glioma

2.3 不良反應

52 例患者中，3 例出現輕度惡心、上腹部不適等消化道不良反應，1 例出現Ⅰ度血小板減少，給予對癥治療后均恢復。無發熱、過敏等不良反應發生。43 例采用深靜脈置管（PICC 置管25 例，輸液港18 例）給藥的患者均未發生靜脈炎。9 例淺靜脈給藥的患者中有3 例因發生靜脈炎終止欖香烯乳狀注射液治療，給予50%硫酸鎂濕敷及多磺酸黏多糖乳膏外用后癥狀消失。

3 討論

新診斷高級別膠質瘤治療困難，預后差。即使采用目前標準的術后放療聯合替莫唑胺化療進行規范治療，新診斷GBM 患者的中位生存時間也不超過15 個月。腫瘤電場治療（TTField）聯合替莫唑胺輔助化療和維持治療可延長其生存時間至接近21 個月［8］，但價格昂貴，絕大部分患者難以承受。故在其完成一線術后放化療等規范化治療后，繼續通過有效、低毒、方便且經濟的藥物維持治療有可能進一步提高腫瘤緩解率，改善患者的生存狀況及生活質量。但目前惡性膠質瘤的化療及靶向藥物的選擇十分有限，且受血腦屏障的影響，很多藥物不能進入顱內，影響了抗腫瘤效果。

欖香烯為我國自主研發的國家二類非細胞毒性廣譜抗腫瘤藥物，具有較好的血腦屏障通透性，其主要活性成分β-欖香烯可通過抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡而發揮抗腫瘤作用，可作用于激酶、轉錄因子、生長因子及其受體、蛋白質等多個分子靶點，還能調節腫瘤血管生成和轉移相關關鍵分子如血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達，調節免疫反應，增強癌細胞對放化療的敏感性，并對惡性腫瘤的多藥耐藥（MDR）有影響。最近的研究還表明，β-欖香烯能誘導細胞自噬，阻止腫瘤細胞凋亡［9］。ZHU 等［10］的研究表明，β-欖香烯能顯著抑制膠質瘤細胞的生長，且呈劑量和時間依賴性。2017 年，中山大學腫瘤防治中心首次報道了β-欖香烯在抑制膠質瘤干細胞樣細胞（GSLCs）中的作用。FENG 等［11］的研究表明，β-欖香烯可通過下調Notch1 的表達來選擇性地抑制GSLCs 的增殖、球體形成和體內腫瘤的發生，有助于替莫唑胺消除GSLCs和非干細胞，以鞏固療效，從而改善膠質瘤的預后。近年的體內、外實驗發現，β-欖香烯能通過抑制DNA 損傷修復而顯著提高膠質母細胞瘤的放射敏感性和化療敏感性，可作為膠質瘤放化療的潛在增敏藥物［12］。最近的一項單中心、回顧性、非隨機對照臨床研究顯示，63 例新診斷的GBM 患者在術后替莫唑胺化療／放療基礎上聯合或不聯合β-欖香烯治療［13］，接受β-欖香烯聯合治療患者的中位PFS（11 個月比8 個月）和OS（21 個月比18 個月）均有改善。此外，β-欖香烯還能顯著降低放化療所致血液毒性。

本團隊曾回顧性分析了2000 年2 月至2010 年2 月收治的122 例術后經規范化放化療的初診惡性腦膠質瘤患者的臨床資料［14］，與其比較，本研究中Ⅳ級和Ⅲ級膠質瘤患者的中位OS 及中位PFS 均延長。與Stupp 方案比較，本研究中Ⅳ級膠質瘤（GBM）患者的生存期也有延長。但本研究中入組患者均為經過規范化抗腫瘤治療后腫瘤情況穩定者，這部分患者可能對放療和化療相對敏感，屬預后較好的患者，因此存在選擇偏倚。本研究原計劃在1 年內入組100 例患者，但實際在3 年內僅入組52 例，原因有：1）GBM 和AA 為高度侵襲性腫瘤，目前標準治療方案療效不佳，很多患者還未完成標準治療時腫瘤就已進展、復發，導致不能入組；2）醫師對維持治療的認識不足，參與研究的醫院只有2 家，患者入組緩慢；3）患者對維持治療依從性不足，完成標準治療后不愿意繼續定時去醫院輸液。

文獻［15］報道，欖香烯注射液可導致發熱和過敏等不良反應，但本研究中未觀察到，可能與用藥前常規給予地塞米松預處理有關。建議在使用欖香烯注射液前盡量采用深靜脈給藥，并注意深靜脈置管護理，詳細詢問過敏史，在用藥過程中注意觀察不良反應，及時處理。

綜上所述，采用欖香烯注射液維持治療可改善規范化治療后新診斷高級別膠質瘤患者的生存狀況，且耐受性良好。但本研究入組病例較少，存在選擇偏倚，仍需要多中心、大樣本隨機對照進一步驗證。