右美托咪定預防無創通氣患者躁動平均有效劑量及95%有效量研究

孫愛嬌，汪衛兵，陳 靜，陳海燕，劉 凱，徐 宣

安慶市立醫院1.心血管內科；2.麻醉科，安徽 安慶 246000

心臟重癥監護室(cardiac intensive care unit，CCU)行無創通氣的患者常需要適當的鎮靜。右美托咪定為選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，因其具有易喚醒、無認知功能損害及呼吸抑制發生率低等優點，近年來被廣泛應用于CCU患者的鎮靜。有研究證實，與咪達唑侖、丙泊酚相比，右美托咪定能為CCU機械通氣患者提供良好的輕到中度鎮靜，而且能縮短機械通氣時間，但右美托咪定的不良反應如心動過緩、低血壓等明顯增加[1]，且呈劑量依賴性[2-3]，對于CCU患者非常不利。右美托咪定適合的鎮靜劑量尚未達成共識，不同的研究提供了不同的劑量參考[4-5]。本研究采用Dixon序貫法測定右美托咪定預防CCU患者行無創通氣時躁動的平均有效劑量(median effective dose，ED50)及95%有效量(ED95)，旨在為CCU患者的無創通氣提供適合的鎮靜劑量。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安慶市立醫院自2019年4月至2020年3月收治的60例擬行無創通氣的CCU患者為研究對象。納入標準：心力衰竭或呼吸衰竭擬行無創通氣者。排除標準：嚴重高血壓、顯著心動過緩或三度房室傳導阻滯者；大面積腦梗死者；嚴重腎功能不全者。根據是否發生鎮靜期躁動將其分為A組(發生鎮靜期躁動組，n=29)與B組(未發生鎮靜期躁動組，n=31)。A組：男性18例，女性11例；平均年齡(55±8)歲；體質量指數(62±7)kg/m2；美國麻醉醫師協會分級Ⅰ級10例，Ⅱ級12例，Ⅲ級7例。B組：男性22例，女性9例；平均年齡(61±12)歲；體質量指數(65±8)kg/m2；美國麻醉醫師協會分級Ⅰ級9例，Ⅱ級14例，Ⅲ級8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者均行多功能監護儀(MP40，Philips公司，荷蘭)連續監測有創血壓(mean arterial pressure，MAP)、心電圖(electrocardiogram，ECG)、心率(heart rate，HR)及血氧飽和度(oxygen saturation，SPO2)。右美托咪定輸注方法：右美托咪定0.2 mg用0.9%生理鹽水稀釋至50 ml。第1例患者采用右美托咪定0.8 μg/(kg·h)恒速輸注，其后各患者的右美托咪定的劑量依序貫法進行選擇。右美托咪定輸注60 min后，如果患者的鎮靜躁動評分(riker sedation-agitation score，RSAS)<5分為有效劑量，下一位患者取低一級劑量。如果患者的RSAS>5分為無效劑量，下一位患者取高一級劑量，相鄰級別的藥物劑量差為0.1 μg。RSAS評分標準見表1。

表1 RSAS評分標準

1.3 觀察指標 以實施鎮靜前的MAP、HR作為基礎值，記錄鎮靜開始后60 min內的MAP及HR的變化，并記錄所有患者的Ramsay鎮靜評分、低血壓及心動過緩發生比例。

2 結果

2.1 右美托咪定的Dixon序貫劑量 根據 Dixon-Massey公式計算，CCU患者行無創通氣右美托咪定預防其躁動的ED50為0.51 μg/(kg·h)(95%可信區間0.39～0.63)。所有患者右美托咪定的Dixon序貫劑量見圖1。

圖1 右美托咪定的Dixon序貫法劑量圖

2.2 右美托咪定預測CCU患者無創通氣躁動的劑量反應曲線 CCU患者行無創通氣時，利用Probit回歸預測右美托咪定預防其躁動的ED95為0.84 μg/(kg·h)(95%可信區間0.69～1.68)。右美托咪定的劑量反應曲線見圖2。

圖2 右美托咪定預測CCU患者無創通氣躁動的劑量反應曲線

2.3 兩組患者行無創通氣后各時間點的MAP、HR、Ramsay鎮靜評分比較 B組患者通氣后30、45、60 min的MAP、HR均低于A組，Ramsay鎮靜評分均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者行無創通氣后各時間點的MAP、HR、Ramsay鎮靜評分比較

2.4 兩組患者并發癥發生情況比較 兩組患者均未發生鎮靜過度、呼吸抑制等并發癥。B組心動過緩發生率分別為61.3%(19/31)，顯著高于A組的20.7%(6/29)，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

右美托咪定靜脈注藥后，一般起效時間為10～15 min，達峰時間25～30 min，因此30 min內不宜頻繁增加輸注劑量，以免鎮靜過度，從而產生呼吸抑制[7]。本研究觀察兩個峰效時間(60 min)，右美托咪定足夠起效,此時如果患者出現鎮靜躁動則為無效劑量，根據序貫法則下一例患者采用高一級的劑量，如果患者并未出現鎮靜躁動則為有效劑量，下一例患者采用低一級的劑量。有研究證實，右美托咪定能提供良好的的鎮靜，并且縮短總體CCU的停留時間[8]，縮短氣管插管帶管時間，但右美托咪定引起的心動過緩是否增加患者整體病死率還需進一步研究[9]。有研究發現，與咪達唑侖和丙泊酚鎮靜相比，右美托咪定的相關病死率更低[10-11]。

大量研究證實，無論是小手術或有創操作，右美托咪定均能提供良好的鎮靜水平，但會增加與劑量相關的并發癥如心動過緩及低血壓等[12-14]。右美托咪定引起的心動過緩是血管舒縮中樞受體被激活，去甲腎上腺素合成減少，引起副交感效應[15]。本研究結果顯示，B組心動過緩發生率分別為61.3%(19/31)，顯著高于A組的20.7%(6/29)，差異有統計學意義(P<0.05)。這說明，右美托咪定可有效預防CCU患者行無創呼吸時的躁動但常伴隨心動過緩發生，圍鎮靜期要加強監測以防止患者心動過緩的發生。利用Dixon序貫法測定ED50具有樣本量小且結果確切等優點，其初始劑量和相鄰間隔劑量是影響結果的重要因素。Kang等[16]研究證實，右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)持續輸注，能明顯降低蘇醒期躁動發生率。右美托咪定是選擇性ɑ2腎上腺素能受體激動劑，具“可喚醒的鎮靜”及較少的呼吸抑制等優點[17-18]，被推薦為CCU患者鎮靜的首選藥物[19]。右美托咪定的輸注劑量是影響MAP與HR的關鍵因素。本研究結果發現，B組患者通氣后30、45、60 min的MAP、HR均低于A組，Ramsay鎮靜評分均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這表明，ED50不僅有效預防CCU患者行無創通氣的躁動，而且可維持患者圍鎮靜期MAP與HR穩定，并增加Ramsay鎮靜評分。

本研究不足之處在于利用Probit回歸預測ED95，根據Dixon序貫法，只有較少的樣本量出現在95%有效量上，如0.8 μg的劑量點僅有4個，所以其預測的數值會有偏差。盡管如此，Probit回歸仍為預測ED95最有效的方法之一[20-21]。此外，在統計心動過緩的發生率并沒有設置對照組，樣本量較小，統計結果會有偏差。

綜上所述，右美托咪定可有效預防CCU患者行無創通氣時的躁動，心動過緩是圍鎮靜期的主要并發癥。本研究提供的ED50和ED95，均可有效預防CCU患者行無創通氣時的躁動，但也要警惕圍鎮靜期心動過緩的發生。