同步整合加量調強聯合選擇性淋巴結照射根治性治療食管鱗癌的長期預后分析

李運華，顏學軍，譚亞麗，胡亞，肖茂良

食管癌為我國常見的胃腸道惡性腫瘤，其發病率和病死率均較高［1］。由于其早期發病隱匿，患者重視程度不足等原因，多數食管癌患者臨床就診時已屬局部晚期，失去手術治療的機會。目前，臨床工作及食管癌治療相關指南均推薦根治性放化療作為非手術治療食管癌患者的標準治療手段［2］。雖然放射治療作為食管癌患者的主要有效治療方式已得到臨床腫瘤醫師的廣泛認可，但其在眾多方面還存在爭議，如照射劑量、照射范圍、照射方式等［3-4］。近年來，調強放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術越來越廣泛地應用于食管癌的治療。在此基礎上發展而來的同步整合加量調強放射治療（simultaneous integrated boost intensity modulated radiotherapy，SIB-IMRT）在多種癌癥的治療中均顯示出了提高腫瘤局部劑量、局部控制率和改善患者預后等方面的優勢［5-6］。也有SIB-IMRT用于食管癌的相似報道［7-8］。但是，目前對于SIB-IMRT聯合選擇性淋巴結照射（selective lymph node irradiation，ENI）和化療根治性治療食管鱗癌患者的長期預后相關研究較為少見。為進一步探討SIB-IMRT治療食管鱗癌患者的長期預后情況，筆者進行了此項回顧性研究。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2012年1月—2015年6月于湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院（湖南省直中醫醫院）接受根治性放（化）療的食管癌患者。納入標準：于我院接受電子胃鏡檢查，且咬檢病理證實為食管鱗癌；患者接受SIB-IMRT；卡氏評分（KPS）≥80分；治療前影像相關檢查未發現遠隔部位轉移，即臨床分期為T1～4N0～1M0；治療前未進行過新輔助放化療或其他形式的抗腫瘤治療；患者無心肺疾病等影響本次治療的嚴重基礎性疾病。最終納入患者130例，其中男85例，女45例；年齡41～80歲，中位年齡65歲；依據2002年第6版國際抗癌聯盟（UICC）食管癌TNM分期標準進行病變分段及分期，其中頸、胸上段、胸中段和胸下段食管癌患者分別為8、55、54和13例；Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期患者分別為3、37、39和51例；治療前鋇餐造影X線食管病變長度為1.5～13.6 cm，中位長度4.1 cm。

1.2放射治療 患者采用仰臥位，熱塑體膜體位固定，雙側上肢上舉并交叉置于額部，患者于CT模擬機下掃描定位，層厚為3～5 mm。靶區定義：（1）大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）包括影像學和病理學確定的食管原發性腫瘤；影像學或病理學證實的轉移淋巴結則被定義為GTV-N。在GTV和GTV-N的基礎上上下界外擴0.5～1.0 cm、左右及前后界外擴為0.5 cm為計劃-GTV（plan-gross tumor volume，P-GTV）。（2）臨床靶區（clinical target volume，CTV）。所有患者均接受ENI，依據美國胸科協會定義的不同病變分段的淋巴結引流區進行CTV的勾畫。（3）計劃靶區（planned target volume，PTV）。在CTV外均勻外擴3～5 mm。

處方劑量要求95%PTV接受處方劑量為50.4 Gy/1.8 Gy/28次；要求95%P-GTV接受劑量為60.2 Gy/2.15 Gy/28次。正常組織的劑量：雙肺接受20 Gy劑量照射的體積（V20）＜30%，30 Gy劑量照射的體積（V30）＜20%；心臟V30＜40%，40 Gy劑量照射的體積（V40）＜30%；脊髓最大受照劑量＜45 Gy。利用治療計劃系統（treatment planning system，TPS）自動計算患者食管腫瘤病變的最大橫徑（GTV-D）和食管腫瘤體積（GTV-V）。計算結果顯示GTV-D為1.45～5.90 cm，中位數為3.50 cm；GTV-V為7.55～113.4 cm3，中位數為36.68 cm3。

1.3化學治療 共82例（化療組）患者接受化療，其中23例行“PF”方案（順鉑聯合5-氟尿嘧啶）治療，另59例行“TP”方案（紫杉醇聯合順鉑）治療。化療周期數為2～6個，中位數為4個周期。其余48例未接受化療患者為未化療組。

1.4近期療效和不良反應評價 參照實體腫瘤評價標準（RECIST）1.1版進行評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達進展（PD）；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。參照美國國立癌癥研究所（NCI）不良反應事件評價標準（CTCAE）對患者放射性食管炎（RE）、放射性肺炎（RP）及白細胞、血紅蛋白和血小板等相關的血液學等不良反應進行評價和分級。

1.5患者隨訪 隨訪主要以電話隨訪和門診復查為主。自患者放射治療之日算起，隨訪截止日期為2020年12月31日，患者第1年每3～6個月復查1次，隨后每6～12個月復查1次，隨訪率100%。截至隨訪日期，全組患者死亡58例，其中腫瘤相關死亡48例，非腫瘤相關死亡10例。

1.6統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rankχ2檢驗，多因素預后分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者預后結果分析 所有患者1、3、5年總生存（OS）率和無進展生存（PFS）率分別為81.5%、52.7%、39.8%和70.7%、40.6%、35.8%，中位OS期和PFS期分別為36.37個月（95%CI：23.578～49.162）和23.89個月（95%CI：19.189～28.291）。

2.2 影響患者預后的單因素分析結果 單因素分析結果顯示，影響患者總生存率的因素包括食管病變長度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-D、GTVV和化療；影響患者無進展生存率的因素包括食管病變長度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-V、化療和近期療效（P＜0.05），見表1。

2.3 影響患者預后的多因素Cox回歸分析 分別以患者OS（生存=0，死亡=1）和PFS（無進展=0，進展=1）為因變量，以病變長度（≤5.0 cm=1，＞5.0 cm=2），cT分期（cT1+2期=1，cT3期=2，cT4期=3），cN分期（cN0期=1，cN1期=2），cTNM分期（Ⅰ+Ⅱ期=1，Ⅲ期=2），GTV-D（≤3.5 cm=1，＞3.5 cm=2），GTV-V（≤37.0 cm3=1，＞37.0 cm3=2），化療（無=1，有=2），近期療效（CR=1，PR+SD=2）為自變量，進行多因素Cox模型分析。結果顯示，cT3期、cN1期、未接受化療和GTV-V＞37.0 cm3為影響患者OS的獨立危險因素，cT3期為影響患者PFS的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Results of univariate analysis of factors affecting prognosis of patients表1 影響患者預后的單因素分析結果

2.4 患者治療失敗模式分析 截至2020年12月31日，39例（30.0%）患者出現局部區域復發，20例（15.4%）遠隔部位轉移，4例兩者并存。單純局部區域復發的35例患者中原食管病變局部復發32例，區域淋巴結復發1例,食管局部聯合區域淋巴結復發2例；16例單純遠隔部位轉移患者中肺轉移5例，骨轉移3例，腹腔淋巴結轉移3例，肝轉移2例，胸膜腔轉移1例，肝轉移和肝轉移伴隨腹腔淋巴結轉移各1例；局部區域復發合并遠隔部位轉移的4例患者中食管局部聯合鎖上淋巴結復發和肺轉移1例，食管局部聯合鎖上淋巴結復發和肝轉移1例，食管局部聯合頸部淋巴結復發和腹腔淋巴結轉移1例，縱隔淋巴結復發合并骨轉移1例。

Tab.2 Results of multi-factor analysis of factors affecting the prognosis of patients表2 影響患者預后的多因素分析

2.5 患者治療相關不良反應分析 患者治療期間及治療后出現0、1、2和3級RE者分別為33例（25.4%）、53例（40.8%）、36例（27.7%）和8例（6.2%）；0、1、2和3級RP者分別為103例（79.2%）、14例（10.8%）、10例（7.7%）和3例（2.3%）；0、1、2和3級白細胞減少者分別為56例（43.1%）、24例（18.5%）、36例（27.7%）和14例（10.8%）；0、1、2和3級血紅蛋白降低者分別為112例（86.2%）、11例（8.5%）、7例（5.4%）和0例；0、1、2和3級血小板減少者分別為113例（86.9%）、7例（5.4%）、6例（4.6%）和4例（3.1%）。未見≥4級相關不良反應。化療組患者出現≥2級的不良反應發生率與未化療組患者差異無統計學意義。見表3。

Tab.3 Comparison of adverse reactions between the non-chemotherapy group and the chemotherapy group表3 非化療組與化療組不良反應比較

3 討論

目前，根治性放化療仍為非手術治療食管癌患者的主要手段，但失敗率較高，尤其針對原發腫瘤的局部或區域淋巴結的治療［9］。研究顯示，應用先進的放射治療技術進行精準治療有望改善患者的臨床療效，降低腫瘤治療后的局部區域復發的風險［10-11］。食管癌放射治療時給予患者累及野照射還是ENI，對此臨床意見尚不一致。已有研究證實ENI對食管癌治療有效［12-13］；但也有研究者質疑其療效［14-15］。SIB-IMRT作為近年發展較快的技術，以常規調強放射治療技術為基礎，較好地解決了ENI的問題，同時也解決了在有效保護周邊正常組織、器官的前提下，提高腫瘤局部劑量的難題。目前相關研究均表明其安全可靠［6-8］，且用于治療食管癌安全有效［16-18］。Li等［16］對53例食管癌患者進行了SIBIMRT聯合ENI和雙藥化療的安全性和耐受性的研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，PGTV處方劑量為59.92 Gy/2.14 Gy/28次，患者1年OS率、無進展生存率和局部無復發生存率分別為76.9%、63.6%和78.8%，認為SIB-IMRT聯合ENI和雙藥化療可行且安全。Yu等［17］采用SIB-IMRT聯合ENI對45例患者進行食管癌的Ⅱ期研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，P-GTV處方劑量為63 Gy/2.25 Gy/28次，患者3年OS率和PFS率分別為42.2%和40.7%，最常見的不良反應為≥2級RE（無≥4級不良反應事件出現），2級RP發生率為15.6%。Welsh等［18］對44例接受SIB-IMRT治療的食管癌患者的療效和不良反應進行了臨床研究，PTV的處方劑量為50.40 Gy/1.80 Gy/28次，P-GTV處方劑量為58.8～63 Gy/2.10～2.25 Gy/28次，治療期間及治療結束后患者未出現≥4級不良反應相關事件，最常見的不良反應為RE，患者1年OS率為71.3%。以上研究中使用的照射劑量、短期療效及不良反應發生情況等均與本研究相似，雖然多數為樣本量較小的臨床研究，但數據較為可靠，結合本研究結果說明SIB-IMRT治療食管癌安全、有效，值得臨床進一步推廣和應用。

本研究中對單中心130例接受SIB-IMRT聯合ENI，加或不加化療的食管癌患者進行回顧性分析。Fan等［19］對88例接受SIB-IMRT的食管癌患者進行分析，患者2、5年OS率分別為57.1%和39.2%，2、5年PFS率分別為39.3%和36.9%。該結果與本研究相似，證明SIB-IMRT聯合ENI可以使食管癌患者長期生存獲益。Zhao等［20］對接受IMRT聯合ENI的257例食管癌患者進行分析，其中120例患者接受SIB-IMRT，結果顯示患者1、2、3年OS率分別為74.1%、47.0%和41.1%，PFS率分別為57.2%、36.7%、和33.3%，SIB-IMRT組患者的1、2、3年OS率分別為77.9%、52.1%和32.9%，PFS率分別為57.3%、41.8%和28.5%。該研究患者預后較本研究差，可能與該研究納入76例Ⅳ期患者有關。患者的預后與分期密切相關，對于Ⅳ期食管癌患者，目前治療模式主要以全身化療為主，放射治療為輔，5年生存率大約5%［1］。

本研究多因素Cox分析中，除傳統的分期因素和GTV-V之外，未接受化療為影響患者OS的獨立危險因素。依據食管癌治療指南，放射治療聯合化療為非手術治療食管癌患者的標準治療手段。但臨床工作中有部分患者因為年齡、基礎疾病和個人意愿等因素，使得聯合化療難以實施。Xu等［21］對69例接受SIB-IMRT的食管癌患者預后影響進行了分析，其中54例聯合化療；所有患者1、3年OS率分別為73.8%和41.0%，PFS率分別為62.3%和34.2%，聯合化療的患者1、3年OS率分別為75.9%和55.2%，優于未化療的患者；該研究同時顯示與治療相關的主要不良反應為RE，2、3級RE發生率分別為63.8%和14.5%，其他為白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥等，與本研究中的不良反應發生情況相似。另有Zhong等［22］對13 004例食管癌患者進行分析，其中5 970例（46%）接受放化療，這些患者的中位OS優于未同步接受化療的患者，且放化療為影響患者預后的保護因素（HR=0.79，95%CI：0.76～0.83）。在Welsh等［18］的研究中，多因素分析同樣顯示化療為患者預后的獨立影響因素。因此，筆者建議在患者一般情況允許的條件下，應積極予以同步化療，以提高患者的治療療效，使其生存獲益。

局部區域復發為接受根治性放化療食管癌患者的主要治療失敗模式。本研究顯示，患者局部區域復發率為30.0%，主要復發部位為原發腫瘤局部，這與既往相關研究結果相似。Xu等［21］研究顯示，治療結束后65.6%的食管癌患者出現了進展，其中31.1%為局部區域復發，24.6%為遠隔部位轉移，9.8%為局部區域復發合并遠隔部位轉移；局部區域復發的25例患者中有18例（72.0%）患者為P-GTV內的復發，3例（12.0%）為PTV內復發，4例（16.0%）發生野外復發。Versteijne等［23］研究亦顯示，接受放化療的食管癌患者治療后有41%出現局部區域復發，且其主要復發部位為原發腫瘤局部（86%）。因此，治療后局部區域復發問題仍是亟待解決的問題。

本研究的主要不足之處：研究為單中心的回顧性分析，因此在入組病例的選擇上存在偏倚；入組患者例數偏少；患者化療方案不統一。因此，最終的研究結論需要大樣本、前瞻性、隨機研究進一步證實。

綜上，SIB-IMRT聯合ENI加或不加化療均對食管鱗癌患者安全有效，是一種值得臨床推廣的治療方式，故建議對于一般情況較好的患者予以聯合化療。