丁苯酞注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死病人的臨床療效及機(jī)制研究

王建宇，張莉，高倩，崔永健，魏琰

急性進(jìn)展性腦梗死（APCI）屬于缺血性腦卒中，病人于發(fā)病后的6 h至7 d內(nèi)，雖經(jīng)治療但神經(jīng)功能缺損及相關(guān)臨床癥狀仍出現(xiàn)持續(xù)的進(jìn)行性加重［1-2］。APCI為腦梗死所致臨床死亡的首位誘因［3］。APCI的發(fā)病率占腦梗死的30%左右。近年來(lái)我國(guó)APCI的發(fā)病率出現(xiàn)逐年升高［4-5］。目前，APCI尚無(wú)特效療法與藥物，臨床治療主要采用改善腦水腫、保護(hù)腦組織、溶栓、抗血小板聚集、抗凝降纖、清除氧自由基、抗炎性應(yīng)激反應(yīng)等手段進(jìn)行治療［6］。丁苯酞軟膠囊為我國(guó)自主研發(fā)的第三個(gè)國(guó)家一類藥物，具有增強(qiáng)腦部血供、改善神經(jīng)功能缺損的明確功效，其注射液劑型更適用于APCI的治療。本研究以明確其應(yīng)用效果，分析其主要作用機(jī)制?，F(xiàn)將詳細(xì)情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取衡水市人民醫(yī)院2018年1月至2019年6月收治的120例APCI病人納入本研究，全部病人采用隨機(jī)數(shù)字表法劃分為傳統(tǒng)組與丁苯酞組，每組60例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》2014版標(biāo)準(zhǔn)診斷［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（CT）、核磁共振（MRI）等醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查確診為APCI的病人；②首發(fā)急性腦梗死病人；③發(fā)病后72 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損呈進(jìn)行性加重；④了解本研究?jī)?nèi)容后病人或其近親屬同意參與，且簽署知情文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有相關(guān)病史；②并發(fā)腦出血或有腦出血史；③肝、腎等臟器嚴(yán)重功能不全；④合并有血液疾病、免疫功能異常；⑤有惡性腫瘤、出血性疾病史；⑥外科手術(shù)、重大創(chuàng)傷后14 d內(nèi)，其他心腦血管不良事件急性期，感染性疾病急性期的病人；⑦入組前1個(gè)月內(nèi)有抗凝、抗血小板聚集類藥物應(yīng)用史的病人；⑧對(duì)于本研究應(yīng)用的藥物有過(guò)敏史的病人。

1.3 治療方法

1.3.1傳統(tǒng)組給予基礎(chǔ)治療包括：水電解質(zhì)平衡、酸堿平衡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、支持、腦細(xì)胞保護(hù)等常規(guī)治療，給予控制血壓、血糖、調(diào)節(jié)血脂等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上給予巴曲酶注射液（長(zhǎng)春雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)H20030295），初始劑量為10 BU，與0.9%氯化鈉注射液250 mL混勻，靜脈滴注1 h以上，每48小時(shí)1次；第2次、3次用藥劑量為5 BU，用藥方法與首次相同；共給藥3次。

1.3.2丁苯酞組給予基礎(chǔ)治療與對(duì)癥治療，治療內(nèi)容與傳統(tǒng)組完全一致；同時(shí)給予巴曲酶注射液用藥方法、用量等均與傳統(tǒng)組完全一致。在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)H20100041）100 mL，靜脈滴注50 min以上，2次∕日，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1具體指標(biāo)用藥后14 d，評(píng)估臨床療效；觀察用藥前后兩組病人神經(jīng)功能缺損情況，凝血指標(biāo)：D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（Hcy）、炎性因子［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］、神經(jīng)蛋白因子［S100蛋白（S100B）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）］表達(dá)水平的變化情況及統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.2臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）及各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中之相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估［8］。具體標(biāo)準(zhǔn)：用藥后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分無(wú)持續(xù)進(jìn)展且降低幅度≥91%為臨床治愈，無(wú)持續(xù)進(jìn)展且降低幅度為46%～＜91%為顯效，無(wú)持續(xù)進(jìn)展且降低幅度為18%～＜46%為有效，無(wú)持續(xù)進(jìn)展且降低幅度為＜18%或有持續(xù)進(jìn)展為無(wú)效；總有效為排除無(wú)效病例后的病例總數(shù)。神經(jīng)功能缺損程度根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，得分與神經(jīng)功能缺損程度呈正比［9］。

1.4.3生化指標(biāo)檢測(cè)分別于用藥前、治療14 d后（用藥后），采集空腹肘靜脈血樣6 mL，其中3 mL滴加抗凝，置于離心機(jī)內(nèi)，按3 500 r∕min速度處理10 min，分別采得血漿、血清。依據(jù)免疫比濁法測(cè)定血漿中DD水平、FIB水平，Hcy、S100B、MBP、NSE、hs-CRP、TNF-α、IL-8均按免疫酶聯(lián)吸附（ELISA）法檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0軟件分析。等級(jí)型數(shù)據(jù)予以秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)予以Pearson、連續(xù)校正、Fisher確切概率法分析，均按例（%）表述；計(jì)量型數(shù)據(jù)組內(nèi)對(duì)比予以配對(duì)t檢驗(yàn)，組間對(duì)比予以獨(dú)立t檢驗(yàn)，±s描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料對(duì)比兩組病人一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 急性進(jìn)展性腦梗死120例一般資料比較

2.2 臨床療效丁苯酞組總有效率為90.00%，傳統(tǒng)組總有效率為70.00%，丁苯酞組臨床總有效率與整體療效水平均優(yōu)于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 急性進(jìn)展性腦梗死120例臨床療效評(píng)估比較∕例（%）

2.3 凝血指標(biāo)與Hcy表達(dá)水平用藥前兩組病人D-D、FIB、Hcy水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人D-D、FIB、Hcy水平均較組內(nèi)用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 急性進(jìn)展性腦梗死120例凝血指標(biāo)與Hcy表達(dá)水平對(duì)比∕±s

表3 急性進(jìn)展性腦梗死120例凝血指標(biāo)與Hcy表達(dá)水平對(duì)比∕±s

注：D-D為D-二聚體，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，Hcy為同型半胱氨酸。

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2.4 炎性因子表達(dá)水平用藥前兩組病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均較組內(nèi)用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 急性進(jìn)展性腦梗死120例炎性因子表達(dá)水平對(duì)比∕±s

表4 急性進(jìn)展性腦梗死120例炎性因子表達(dá)水平對(duì)比∕±s

注：hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-8為白細(xì)胞介素-8。

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2.5 NIHSS評(píng)分與神經(jīng)蛋白因子表達(dá)水平用藥前兩組NIHSS評(píng)分與S100B、MBP、NSE水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人NIHSS評(píng)分與S100B、MBP、NSE水平均較組內(nèi)用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 急性進(jìn)展性腦梗死120例NIHSS評(píng)分與神經(jīng)蛋白因子表達(dá)水平對(duì)比∕±s

表5 急性進(jìn)展性腦梗死120例NIHSS評(píng)分與神經(jīng)蛋白因子表達(dá)水平對(duì)比∕±s

注：NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，S100B為S100蛋白，MBP為髓鞘堿性蛋白，NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶。

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2.6 不良反應(yīng)傳統(tǒng)組治療期間2例病人出現(xiàn)皮下淤血、肝功能輕度異常1例、牙齦出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（4∕60）；丁苯酞組治療期間2例病人出現(xiàn)皮下淤血、肝功能輕度異常2例、鼻血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（5∕60），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.10，P=0.752）。

3 討論

目前APCI尚無(wú)特效療效，盡早、綜合、多靶向治療為現(xiàn)階段APCI治療的主要原則。APCI的發(fā)生是在諸多機(jī)制共同作用下形成的，病人的高凝狀態(tài)、腦損傷誘發(fā)的炎癥應(yīng)激反應(yīng)、缺血缺氧形成的氧化應(yīng)激反應(yīng)等均在APCI的形成與病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用［9-10］。丁苯酞為我國(guó)自主研發(fā)的第三個(gè)國(guó)家一類新藥［11-12］。其具有改善腦組織與微循環(huán)血供、減輕腦細(xì)胞氧化損傷、縮小腦梗死病灶面積、改善腦代謝、保護(hù)線粒體以及促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)等功效。

為明確丁苯酞注射液治療APCI的作用機(jī)制，本研究中對(duì)全部病人用藥前后的凝血指標(biāo)D-D、Hcy、炎性因子及神經(jīng)蛋白因子進(jìn)行了檢測(cè)對(duì)比。D-D為交朕纖維蛋白的特異性降解物，其表達(dá)水平的增高標(biāo)志著凝血及纖溶系統(tǒng)激活，可致血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)升高［13-14］。FIB也稱為纖維素原，是血漿中的一項(xiàng)重要蛋白主要生物功效為凝固血液［15-16］。當(dāng)FIB過(guò)高時(shí)可導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)改變，形成機(jī)體高凝狀態(tài)，導(dǎo)致或加重腦梗死。Hcy是人體內(nèi)硫氨基酸的代謝中間產(chǎn)物，目前臨床上公認(rèn)其為動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病形成與演進(jìn)的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17-18］。S100B是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種特異性蛋白，正常情況下人體的血液、尿液與腦脊液等機(jī)體循環(huán)中僅有極少表達(dá)，當(dāng)發(fā)生急性腦梗死時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的S100B釋放入血。因其上述生物行為特征，其在血液中的表達(dá)水平可客觀反映APCI病人的神經(jīng)功能缺損程度。MBP為脊椎動(dòng)物的中樞神經(jīng)少突細(xì)胞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)雪旺細(xì)胞所合成的一種強(qiáng)堿性膜蛋白，內(nèi)含諸多堿性氨基酸。APCI病人在病理改變作用下使MBP釋放入腦脊液、血液當(dāng)中，因此其在血液中的表達(dá)水平可作為評(píng)估病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的重要標(biāo)志物，同時(shí)其表達(dá)水平對(duì)于評(píng)估APCI病人的預(yù)后水平亦具有重要意義。NSE是一種特有的酸性蛋白酶，屬于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。其表達(dá)水平可反映神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)，不僅可作為評(píng)估APCI神經(jīng)功能缺損的標(biāo)志物，同時(shí)亦為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一項(xiàng)特異性標(biāo)志物。APCI在形成、發(fā)病的過(guò)程中，病人的顱內(nèi)、外主要血管均存在有不同程度的粥樣硬化性損傷，發(fā)病時(shí)腦梗死區(qū)域的腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等均發(fā)生損傷，由此可誘發(fā)機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，而這一過(guò)程則可促使血小板過(guò)度聚集等諸多反應(yīng)，繼而導(dǎo)致病情加重。hs-CRP、TNF-α、IL-8均為臨床上應(yīng)用廣泛的炎性因子，具有促進(jìn)炎性反應(yīng)程度的作用，同時(shí)其表達(dá)水平亦隨著炎性反應(yīng)程度而升高，因此監(jiān)測(cè)其表達(dá)水平可正確評(píng)估APCI病人的炎性反應(yīng)程度。

本研究表明，丁苯酞注射液應(yīng)用于APCI臨床治療中具有提高臨床療效的明確功效。劉小軍等［19］研究結(jié)果與本研究結(jié)果相符。用藥后，兩組病人凝血指標(biāo)、神經(jīng)功能蛋白因子、NIHSS評(píng)分及炎性因子水平均較組內(nèi)用藥前降低，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組；提示，丁苯酞注射液主要通過(guò)減輕APCI病人高凝狀態(tài)、拮抗APCI導(dǎo)致的一系列炎性反應(yīng)、改善病人神經(jīng)功能損傷及降低粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)提升APCI臨床療效的作用。治療期間兩組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞對(duì)于APCI病人為安全用藥方案。

綜上所述，丁苯酞注射液應(yīng)用于急性進(jìn)展性腦梗死治療中，能夠通過(guò)減輕APCI病人高凝狀態(tài)、拮抗炎性反應(yīng)、改善神經(jīng)功能損傷及降低粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)提高臨床療效的作用，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全可行。