外陰顆粒細(xì)胞瘤3例及文獻(xiàn)回顧

彭影，彭程，姚伶俐，蔣來(lái)，胡衛(wèi)平

顆粒細(xì)胞瘤（granular cell tumor，GCT）是一種含有嗜酸性顆粒的軟組織腫瘤，可發(fā)生于任何年齡。該腫瘤多發(fā)于頭頸部、軀干和四肢的皮膚及皮下組織，外陰部少見(jiàn)。本研究回顧性分析3例診治于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）的外陰GCT病人的相關(guān)資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 病例資料

病例1：女性，31歲，因“自覺(jué)外陰贅生物1年余”入院，無(wú)疼痛及瘙癢等癥狀。病人發(fā)現(xiàn)包塊時(shí)為孕期，未予治療，剖宮產(chǎn)術(shù)后9月，包塊未縮小。查體：右側(cè)大陰唇上段近陰阜處可見(jiàn)長(zhǎng)徑約4 cm占位，無(wú)壓痛及反跳痛，活動(dòng)度尚可。2018年5月9日外陰B超提示右側(cè)會(huì)陰軟組織內(nèi)見(jiàn)26 mm×24 mm×21 mm低回聲，邊界尚清，其內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。考慮為外陰良性腫瘤，于2018年5月9日行外陰包塊切除術(shù)，術(shù)前未明確病理性質(zhì)，僅按外陰良性腫瘤行單純外陰包塊切除術(shù)，包塊無(wú)明顯邊界，同時(shí)切除包塊外正常組織0.5～1.0 cm。術(shù)后病理提示外陰GCT，隨訪20個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)。

病例2：女性，49歲，因“自覺(jué)外陰部包塊并進(jìn)行性增大1年”入院，無(wú)疼痛及瘙癢。查體：左側(cè)大陰唇外側(cè)長(zhǎng)徑約1 cm占位，無(wú)壓痛及反跳痛。于2018年1月5日在門診行外陰包塊切除，術(shù)后病理提示外陰GCT，切緣見(jiàn)腫瘤累及，于2周后再次手術(shù)，擴(kuò)大手術(shù)范圍至原切緣外1～2 cm沿包塊外緣切除包塊，術(shù)后病理提示切緣陰性。隨訪14個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

病例3：女性，39歲，因“自覺(jué)會(huì)陰部包塊并進(jìn)行性增大半年”入院，無(wú)外陰部瘙癢、疼痛、發(fā)熱。病人無(wú)疫水、疫情等接觸史，無(wú)藥物、毒物等接觸史，無(wú)外傷手術(shù)史，無(wú)藥物過(guò)敏史，否認(rèn)家族史。查體：陰阜正中可見(jiàn)長(zhǎng)徑約2.5 cm凸起，邊界清楚，壓痛陰性，活動(dòng)度尚可。2019年11月5日外陰活檢提示外陰鱗狀上皮增生伴非典型增生，局部糜爛，黏膜下多量泡沫樣多邊形，圓形細(xì)胞浸潤(rùn)，不排除顆粒性肌母細(xì)胞瘤。遂于2019年11月22日在全身麻醉下行外陰局部擴(kuò)大切除，包塊外1～2 cm，術(shù)后病理提示外陰GCT。術(shù)后隨訪2月無(wú)復(fù)發(fā)。具體見(jiàn)圖1。

圖1 外陰顆粒細(xì)胞瘤病理學(xué)檢查：A為外陰鱗狀上皮黏膜下多量泡沫樣、嗜酸、圓形細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)內(nèi)胞漿豐富，呈巢狀排列浸潤(rùn)，核分裂象罕見(jiàn)（HE×200）；B為免疫組化CD68(+)×200；C為免疫組化NSE(+)×200；D為免疫組化Vimentin(+)×200

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或近親屬已簽署知情同意書(shū)。

2 討論

GCT也稱顆粒細(xì)胞肌母細(xì)胞瘤，臨床少見(jiàn)，絕大多數(shù)為良性，來(lái)源于神經(jīng)鞘。該腫瘤可發(fā)生于身體的任何部位，最常見(jiàn)的部位為舌、軀干、消化系統(tǒng)等，外陰GCT少見(jiàn)，占所有GCT的7%～16%，多見(jiàn)于陰唇，偶見(jiàn)于陰蒂。Dupuis、Coard［1］對(duì)122例GCT病人進(jìn)行總結(jié)，男女比例為1∶4.3，各年齡階段均可發(fā)病，年齡范圍為5 d至82歲，平均年齡34.4歲，16歲或16歲以下的兒童占14.6%。GCT缺乏典型臨床表現(xiàn)，常于體檢或其他手術(shù)中被偶然發(fā)現(xiàn)［2-3］，有些表現(xiàn)為疼痛、瘙癢癥狀［4］，多為實(shí)性的皮下或黏膜下結(jié)節(jié)，表面可形成淺表潰瘍。本研究中3例病人術(shù)前無(wú)癥狀，均為偶然發(fā)現(xiàn)。

生物學(xué)性質(zhì)：GCT分為良性GCT及惡性GCT，惡性GCT約占2%［5］。目前惡性GCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)共識(shí)，F(xiàn)anburg-Smith等［6］于1998年提出的惡性GCT 6個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)；腫瘤短期內(nèi)生長(zhǎng)迅速；腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm；腫瘤存在早期局部區(qū)域復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；組織學(xué)表現(xiàn)為壞死、梭形細(xì)胞、空泡狀核及大核仁、核分裂象＞2∕10HPF、高核質(zhì)比和多形性，符合其中1個(gè)條件視為組織學(xué)不典型，符合3個(gè)或以上條件者視為組織學(xué)惡性。本研究中3例病人均不具有上述特征，為良性GCT。Nasser等［7］簡(jiǎn)化了上述標(biāo)準(zhǔn)，僅根據(jù)壞死和∕或有絲分裂的存在對(duì)這些腫瘤進(jìn)行分類，但需在病理報(bào)告中描述異常結(jié)果。Harou等［8］認(rèn)為惡性GCT常見(jiàn)特征為：體積較大（＞4 cm）、快速生長(zhǎng)，組織學(xué)上表現(xiàn)為有絲分裂、核異型性、壞死和血管侵犯。Battistella等［9］發(fā)現(xiàn)有些良性GCT也有血管、皮下組織、神經(jīng)的侵犯，但沒(méi)有影響腫瘤的生物學(xué)行為，故局部侵襲性生長(zhǎng)尚不足作為GCT良、惡性的鑒別要點(diǎn)。一些惡性腫瘤在組織學(xué)上與良性腫瘤相同，但通過(guò)轉(zhuǎn)移顯示出惡性潛能。Schmidt等［10］報(bào)道的7例惡性腫瘤中，有3例組織學(xué)為良性GCT。

發(fā)生機(jī)制：GCT發(fā)生機(jī)制尚不清楚，該腫瘤好發(fā)于女性，尤其是絕經(jīng)前女性［11］，Svenningsen、Kanje［12］認(rèn)為女性激素可能參與促進(jìn)女性干細(xì)胞向施萬(wàn)細(xì)胞的分化，F(xiàn)ishbein等［13］也提出了相似理論。腫瘤多發(fā)生于富于肌肉和神經(jīng)的軟組織，以舌部發(fā)病率最高，可能是繼發(fā)于刺激性、急和∕或慢性創(chuàng)傷性事件引起的“修復(fù)性反應(yīng)”，類似于創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤［14-15］。施萬(wàn)細(xì)胞敏感，是外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和創(chuàng)傷后修復(fù)的關(guān)鍵因素［16］。不同的刺激例如不同基因的抑制和過(guò)度表達(dá)、TNF、細(xì)胞因子等促炎分子的分泌等，都可以引起施萬(wàn)細(xì)胞過(guò)度再生［17］。另有報(bào)道GCT與Noonan綜合征、神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型等綜合征有關(guān)［5］，他們的Ras∕MAP通路中都存在一種異常信號(hào)，這種信號(hào)可以促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖和腫瘤形成［18］，可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)。

也有GCT與遺傳相關(guān)的報(bào)道。Schrader等［19］報(bào)道一例多發(fā)性GCT病人PTPN11基因突變，Sidwell等［20］也報(bào)道了一例Noonan綜合征伴有陰囊GCT病人，PTPN11上出現(xiàn)了非特異性突變，PTPN11基因的變異可能參與了GCT的發(fā)生。鄭嬌等［21］報(bào)道1例惡性GCT病人經(jīng)過(guò)全基因組二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)BRD7存在功能缺失突變，BRD7很可能成為一個(gè)新的腫瘤抑制基因位點(diǎn)，另有1例惡性GCT報(bào)道發(fā)現(xiàn)CDKNA（P16）基因缺失［22］。Kardhashi等［23］報(bào)道了一例外陰GCT家族聚集的病例，一位60歲的病人和她32歲的外甥女均發(fā)生左大陰唇GCT。遺傳因素是否在GCT尤其是惡性GCT發(fā)生中發(fā)揮作用，還需更多的研究。

診斷與鑒別診斷：因外陰GCT少見(jiàn)，且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，術(shù)前很難確診。在多發(fā)病灶病人中，92%伴有外陰病變，因此在第一次就診和隨訪期間應(yīng)評(píng)估外陰情況。臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)記錄病史，并進(jìn)行全面體檢和輔助檢查以排除多發(fā)病變。B超、CT、MRI是最常用的影像學(xué)檢查方法，有助于輔助檢查，組織病理學(xué)檢查是確診該病的唯一手段。典型的組織學(xué)特征結(jié)合免疫組化標(biāo)記s-100、NSE及CD68均強(qiáng)陽(yáng)性等特征可以明確診斷。與良性腫瘤相比，非典型和惡性GCT中Ki67的增殖指數(shù)和p53的免疫抑制明顯高于良性腫瘤［24-26］。應(yīng)與外陰結(jié)節(jié)性實(shí)性良性無(wú)痛性病變，如脂肪瘤、纖維瘤、汗腺瘤、外陰癌等鑒別。外陰GCT和卵巢GCT易于鑒別，起源不同、發(fā)生部位不同，外陰GCT起源于神經(jīng)鞘，多位于皮下或黏膜下，卵巢GCT是粒層細(xì)胞瘤，屬于性索-間質(zhì)腫瘤，多位于卵巢組織上。

治療：手術(shù)完整切除GCT腫瘤是主要治療方案，但由于腫瘤一般浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，無(wú)包膜且有惡變傾向，個(gè)別復(fù)發(fā)的病例主要是因?yàn)槭状沃委熚茨芡暾谐≡睿灾鲝堖m當(dāng)擴(kuò)大切除范圍［27］。邊緣無(wú)殘留復(fù)發(fā)率2%～8%，殘留的復(fù)發(fā)率20%［28］。盧燁等［29］建議手術(shù)切除的范圍應(yīng)包括腫瘤邊緣正常組織1～2 cm。切除腫瘤的邊緣應(yīng)仔細(xì)檢查，如果手術(shù)邊緣有腫瘤殘留，應(yīng)進(jìn)行更廣泛的局部切除。術(shù)前活檢細(xì)胞學(xué)診斷明確性質(zhì)或術(shù)中冰凍檢查了解切緣情況可為術(shù)中確定手術(shù)范圍提供依據(jù)。本研究中只有病例3術(shù)前穿刺活檢病理明確為GCT，術(shù)中行外陰局部擴(kuò)大手術(shù)切除；另2例病人術(shù)前未明確病人病理性質(zhì)僅行單純外陰病灶切除，其中病例2切緣陽(yáng)性再次追加手術(shù)，病例1切緣陰性，隨訪20月未復(fù)發(fā)。非典型GCT以擴(kuò)大切除治療為主，惡性GCT應(yīng)行根治性局部手術(shù)，術(shù)后予以定期復(fù)查或系統(tǒng)化治療。GCT具有通過(guò)血行和淋巴播散轉(zhuǎn)移的能力，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括肺、淋巴結(jié)和骨［30］，脾臟、心臟、心包、中樞神經(jīng)系統(tǒng)［31］、甲狀腺、腸和胰腺等也有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報(bào)道。Schmidt等［10］建議在這些侵襲性GCT的病例中采用以下分期方法來(lái)檢測(cè)或排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：超聲（淋巴和肝轉(zhuǎn)移）、胸部X光片、CT胸部∕腹部∕骨盆（肺、肝和成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移）、骨顯像（骨轉(zhuǎn)移）。良性GCT不需輔助治療，不典型及惡性外陰GCT術(shù)后輔助治療經(jīng)驗(yàn)不足。惡性GCT屬于高度惡性腫瘤，約50%～70%病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)［32］，局部區(qū)域廣泛切除加必要的區(qū)域淋巴結(jié)清掃對(duì)于提高病人的生存質(zhì)量仍是必需的手段，放療［33］及化療并不能改善其臨床進(jìn)程。但又有報(bào)道指出放射治療有一定療效，局部控制滿意，隨訪16個(gè)月未復(fù)發(fā)［10］。

預(yù)后：GCT屬于軟組織腫瘤，其惡性程度較低，預(yù)后較好，在確診時(shí)腫瘤往往尚未發(fā)生擴(kuò)散及發(fā)展為中晚期。盡管為良性GCT，但易復(fù)發(fā)或惡變。良性GCT復(fù)發(fā)或惡變率1%～2%［34］，局部復(fù)發(fā)通常在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)，非典型和惡性GCT復(fù)發(fā)率50%。單發(fā)性病變復(fù)發(fā)率10.6%，多發(fā)性病變復(fù)發(fā)率在33.3%［35］，因此在隨訪期間應(yīng)評(píng)估生殖器外區(qū)域，特別是舌頭和口腔。Fanburg-Smith等［6］認(rèn)為惡性GCT的不良預(yù)后影響因素有局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、老年、腫瘤14 cm。Kardhashi等［23］更強(qiáng)調(diào)腫瘤大小對(duì)預(yù)后的影響，年齡無(wú)差異。惡性GCT病人治療后10年以上可發(fā)生轉(zhuǎn)移，建議長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于多灶性疾病、非典型或惡性腫瘤、大型腫瘤應(yīng)每6～12個(gè)月進(jìn)行一次體檢和影像檢查。

總之，外陰GCT臨床雖少見(jiàn)，即使是良性GCT也存在復(fù)發(fā)、惡變可能，臨床上對(duì)于外陰包塊均應(yīng)重視，建議活檢。術(shù)前充分評(píng)估，排除其他部位或器官有無(wú)受累。手術(shù)過(guò)程中應(yīng)徹底切除腫瘤，建議切除范圍為包塊外1～2 cm，減少?gòu)?fù)發(fā)概率。臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)生互相溝通，術(shù)后密切隨訪。外陰GCT的發(fā)生發(fā)展是否與遺傳變異有關(guān)，還需今后進(jìn)一步的研究來(lái)論證。