先天性副肌強直1例臨床報告及基因檢測分析

江黎晨，孫莉，劉安諾，章秋，胡紅琳

先天性副肌強直（paramyotonia congenita，PMC）是一種寒冷環境下或運動易誘發的以反復發作的肌強直或肌無力為特點的非營養性離子通道病。遺傳學上該病是常染色體顯性遺傳［1-2］。國內報道的先天性副肌強直較為罕見。現將我院診斷的1例PMC的診斷（包括臨床診斷、基因診斷）和治療過程進行回顧和相關文獻復習，以期為PMC的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料男，22歲，因“反復全身無力4年，再發加重伴肌肉酸痛11 d”于2019年12月22日就診于安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 現病史病人4年前出現運動后全身乏力軟癱的表現，癥狀較輕，就診當地診所，服用口服藥物后癥狀好轉（具體藥物不詳），后再次出現全身無力3～4次，癥狀均較輕，以四肢無力為主，并且遇冷或運動后易出現，休息后癥狀明顯改善。1 d前病人爬樓梯后再次出現全身無力，癥狀較重，以右側肢體無力為主，伴全身肌肉酸痛。今日上午就診當地診所，予補鉀治療后，至當日下午全身無力的癥狀仍未完全緩解，遂就診我院，急查血鉀2.46 mmol∕L，及時予補鉀、補液等處理。

1.3 體格檢查病人身高178 cm，體質量78 kg；體質量指數（BMI）24.62 kg∕m2；體溫36.2℃；心率103次∕分，律齊；呼吸22次∕分；血壓126∕72 mmHg。病人神志清楚，智力正常，高中學歷。體格檢查示頸部、胸部、腹部均無異常體征。肌力檢查示雙下肢肌力Ⅳ級，雙上肢肌力Ⅴ級，肌張力正常。雙足針刺覺、觸壓覺、溫度覺、震動覺均無異常。雙側膝反射正常，生理反射存在。雙側巴賓斯基征（-），且無其他病理反射。

1.4 實驗室檢查數據2019年12月22日入院查血鉀2.46 mmol∕L；2019年12月23日進行血電解質檢查，鉀4.07 mmol∕L，鈉138.2 mmol∕L，氯103.9 mmol∕L，鈣1.07 mmol∕L；肝功能檢查，γ-谷氨酰轉移酶80 U∕L，乳酸脫氫酶247 U∕L，堿性磷酸酶79 U∕L；皮質醇（8 am）347.21 mmol∕L，皮 質 醇（12 am）117.12 mmol∕L。ANCA全套檢查：p-ANCA、c-ANCA、MPO、PR3均為陰性；抗核抗體為陰性。ACTH、血糖、血脂、血氣分析等均正常；2019年12月24日進行腎酸化功能測定，pH值為6.65，碳酸氫根6.00 mmol∕L，可滴定酸14.00 mmol∕L，銨離子12.00 mmol∕L。甲狀腺功能以及腎素血管緊張素醛固酮均正常；2019年12月25日檢查，肌紅蛋白大于1 000.00 ng∕mL，肌鈣蛋白小于0.010 ng∕mL，肌酸激酶15 890 U∕L，肌酸激酶同工酶190 U∕L，谷草轉氨酶180 U∕L，乳酸脫氫酶1 820 U∕L；2019年12月26日24 h尿鉀為120.70 mmol∕L；2020年1月1日檢查肌酸激酶316 U∕L，肌紅蛋白、肌鈣蛋白、肝功能均恢復正常。發作期間病人輔助檢查：12導聯心電圖提示竇性心律，正常范圍心電圖；腎上腺CT、雙腎B超、輸尿管B超、膀胱B超、頭顱CT平掃均未見明顯異常。

1.5 家族史病人足月順產，既往否認慢性病史。病人父親55歲，母親53歲，姐姐26歲，三位家庭成員身體健康，無四肢軟癱、肌無力等臨床表現。父母非近親婚配。自訴無家族性遺傳病史。

2 結果

病人診斷為“低鉀血癥、橫紋肌溶解綜合征”，與病人及其近親屬充分溝通并簽訂知情同意書后，2020年1月1日，對病人及其父母、姐姐均用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取靜脈血各3.0 mL，后提取DNA。先通過生信數據分析判定親緣關系:父子（女）和母子（女）關系。而后進行基因全外顯子組測序檢測，聯合運用遺傳學、分子生物學注釋、生物學等技術進行基因分析篩選，對目標序列進行PCR擴增后，最后得到病人骨骼肌鈉通道基因（SCN4A）基因存在一個雜合突變:c.3318+10(內含子17)C＞T。該變異位于第17號內含子區域，為該基因第17號外顯子后的第10個堿基上發生的堿基改變，堿基C突變為堿基T，該變異位于剪接位點附近。該變異同先天性副肌強直(OMIM:168300)相符合。其父母及姐姐經檢測均為該基因的野生型(見圖1)。先證者雜合denovo突變，遵循常染色體顯性遺傳(AD)的遺傳規律，先證者及其家庭成員的表型及基因型符合共分離。根據ACMG評級，SCN4A基因c.3318+10(IVS17)C＞T突變歸類為“可能致病Likely pathogenic”PS2+PM2。

圖1 先天性副肌強直先證者及其父母、姐姐SCN4基因突變序列

3 討論

病人近4年來多次出現全身乏力癥狀，最近一次癥狀加重，入我院后急診檢查，血鉀2.64 mmol∕L，提示為低鉀血癥。且該病人心肌酶譜檢查示肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白均明顯增高，考慮合并橫紋肌溶解。該病人的腎上腺CT、皮質醇及促腎上腺皮質激素（ACTH）晝夜節律、甲狀腺功能、腎酸化功能等相關檢查均未見明顯異常，排除了腎小管酸中毒、甲狀腺功能亢進等疾病。根據前期診斷，適量補鉀，口服10%氯化鉀20 mL。病人在補鉀1 d后，血鉀很快恢復正常，而后停止補鉀。因肌酸激酶仍處較高水平，繼續補液促排。數日后，肌酸激酶等指標也逐漸下降直至恢復正常，肌無力癥狀也明顯緩解。基因檢測結果顯示SCN4A基因：c.3318+10（內含子17）C＞T突變，其父母及姐姐SCN4A基因均為野生型。病人此次發作當日氣溫較低，發作前有運動及考前緊張等誘發因素，結合病人以往反復出現的遇冷或疲勞后肌無力的臨床癥狀和基因檢測結果，診斷為SCN4A基因突變導致的先天性副肌強直。

PMC是一種臨床上較為罕見的常染色體顯性遺傳的骨骼肌離子通道病。最早由Enlenburg于1886年首次報道［3］。近年來，研究表明PMC是由編碼骨骼肌鈉離子通道Nav1.4的α亞基的SCN4A基因發生錯義突變導致的遺傳性疾病［4］。電壓敏感鈉離子通道有很多種，其中僅有Nav1.4這一種電壓敏感鈉離子通道亞型位于骨骼肌上，其由α亞基和調控性的β亞基組成，SCN4A基因編碼α亞基，其包括D1-D4 4型結構域，每個結構域由S1-S6 6個α螺旋線疏水結構域組成［5］。SCN4A基因發生錯義突變會導致電壓門控鈉離子通道的構象改變，進而鈉離子通道的功能出現異常，常常表現為Nav1.4的快速失活過程異常，鈉離子通道持續開放，由此導致骨骼肌持續收縮［6］。導致PMC的基因突變體產生的通道性功能損傷通常具有溫度依賴性［7］。SCN4A基因的突變可導致多種骨骼肌疾病，如高鉀型周期性癱瘓，先天性肌強直癥，鈉通道肌強直等［8-9］。臨床上可根據病人的臨床癥狀、實驗室輔助檢查、肌電圖、肌肉活檢結果等加以鑒別。本病例病人有低溫、運動誘發的四肢肌無力，反復發作，基因檢測結果示SCN4A基因：c.3318+10（內含子17）C＞T突變，該突變未見HGMD、OMIM、Clinvar數據庫收錄，且無人群分布率信息，為罕見變異。病人父母及姐姐并無該基因的突變，可診斷為新發突變導致的先天性副肌強直。

PMC病人多于2～31歲發病，典型臨床表現為寒冷或運動誘發的肌強直，伴或不伴反復發作性肌無力癥狀，部分伴有肌肥大［10］，大多數病人累及的肌肉有面部肌肉和上肢肌肉，少數病例累及下肢肌肉［11］。病人常表現為肌無力、肌痛、肌肉僵硬、骨骼肌肥大、握手肌強直、面部表情僵硬等。持續運動可加重癥狀，休息或轉移至溫暖環境可使癥狀緩解［12］。PMC的臨床癥狀有明顯的異質性，不同的病人甚至是同一遺傳家系里的不同個體的病人臨床表現也存在差異，因此為確診該病需要結合臨床癥狀、實驗室檢查、電生理檢查、肌肉活檢和遺傳分析等多方面因素綜合考慮［13］。PMC病人的血鉀水平可正常、偏低或偏高［14-15］。本病例病人發作期血鉀濃度為2.46 mmol∕L（正常參考值3.5～5.5 mmol∕L），伴有低鉀血癥，病程中補鉀治療有效。國外曾報道過PMC伴低鉀血癥的病例，但較為罕見［16］。本病例病人病程中查肌酸激酶（CK）＞10 000 U∕L（正常參考值55～170 U∕L），CK顯著升高，說明病人伴有橫紋肌溶解綜合征，積極補液促排。有文獻報道過一個PMC家系的先證者伴有橫紋肌溶解綜合征的病例［17］。臨床上應加強對病人及其家屬的宣教，積極開展基因檢測工作以明確診斷。PMC大多數病人的肌電圖示肌強直電位以及肌源性損害。遺憾的是，本病例病人未進行肌電圖檢查及肌肉活檢。

治療上可予鈉離子通道抑制劑，如美西律和拉莫三嗪治療。近年有研究表明，增強鈉通道的緩慢失活藥物，如雷諾嗪也可用于治療PMC［18］。Ⅰ類抗心律失常藥物（抑制鈉離子通透性為主的膜抑制性藥物）中的ⅠC類抗心律失常藥物，如氟卡尼被證實可緩解SCN4A基因突變導致的功能障礙［19］。日常于發作間歇期時應注意避免誘發因素，如寒冷季節注意保暖，避免劇烈運動等。臨床上應多與病人交流，緩解病人因肌強直或肌無力產生的焦慮情緒。肌強直和肌無力癥狀均可影響病人的日常生活，降低病人的生活質量，給病人帶來消極情緒。目前尚無有效的根治性的治療方法，并且國內文獻報道的PMC病例較少，因此為系統性深入研究該病，完善診斷策略和治療方法，仍需要更大樣本的研究，本病例以期為同行的相關研究提供參考。

綜上所述，低鉀血癥是臨床上常見的電解質紊亂，必須重視病因的診斷與鑒別診斷。該例病人合并橫紋肌溶解，在排除常見病因后考慮到先天性疾病可能，故需及時完善基因檢測，明確診斷。先天性副肌強直暫時并無有效的根治性治療方法，而且已被證實的致病的突變基因仍然較少，因此擴大樣本量，繼續對本病更深入更系統的研究將是我們今后的研究方向。