帕金森病病人血清白細胞介素-6、白細胞介素-1β及腫瘤壞死因子α水平變化及其臨床意義

溫雅，王珊，劉琦，王梁，姜虹，王惠娟

帕金森病是神經系統退行性疾病，常見于中老年人，發病率高，嚴重影響病人生命健康和生活質量，對病人家庭及社會帶來極大的負擔［1］。目前，臨床主要通過疾病表現、神經系統查體、病史等綜合診斷帕金森病，可能存在主觀偏倚［2］。因此，尋找客觀、靈敏、簡便的生物標志物預測、診斷、評估帕金森的嚴重程度有十分重大的臨床意義。帕金森病發病機制尚未完全明了，但普遍認為與多巴胺能神經元變性壞死、路易小體形成等密切相關，涉及線粒體功能障礙、氧化應激、遺傳、環境等多種因素的相互作用［3-4］。近年來研究發現，帕金森病病人腦脊液和黑質紋狀體系統中白細胞介素（IL）-1、IL-2、IL-4及IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平異常升高［5］。另外，Yang等［6］研究指出，抗感染治療可有效改善多巴胺神經元變性。但炎癥與帕金森病的相關探究尚處于起步階段，需更多的臨床病例進行驗證。本研究將分析血清IL-6、IL-1β及TNF-α在帕金森病中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年6月至2019年6月于河北醫科大學第二醫院診治的帕金森病病人94例作為觀察組，另選取健康體檢者50例作為對照組。兩組年齡、性別比例、受教育程度、生活習慣及病史資料的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比，見表1。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［7］評價帕金森病病人認知功能，其中36例存在認知功能障礙，58例認知功能正常。參照Hoehn Yahr分級標準［8］評價帕金森病病人病情嚴重程度，其中輕度23例，中度53例，重度18例。

1.2 納入標準與排除標準帕金森病病人納入標準：符合帕金森病診斷標準［9］；年齡＜80歲；病人首次就診時的病例資料完整。排除標準：伴有多系統萎縮、皮質基底節變性等帕金森疊加綜合征；既往頭部外傷史；合并嚴重感染；近期重大手術；長期服用激素及非甾體類抗炎藥物；合并認知功能減退的疾??；嚴重心、肝、腎等功能障礙；伴有痛風、惡性腫瘤、自身免疫疾病、代謝疾病者；帕金森家族史；精神障礙、神志不清者；無法完成量表評定者。

對照組受試者納入標準：實驗室檢測正常，無認知障礙。排除標準同帕金森組。

1.3 方法于清晨空腹采集受試者外周靜脈血5 mL，參照ELISA試劑盒（上海酶研生物科技公司）說明書，檢測血清IL-6、IL-1β及TNF-α的含量。

認知功能評價：采用MoCA評分，從空間與執行功能、記憶、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶及定向等8個方面進行評價，總分值30分，分值≥26分表明認知功能正常，＜26分為認知功能障礙。

病情判斷：采用Hoehn Yahr分級判斷帕金森病病人病情，無癥狀為0級；單邊∕側身體受影響，但不影響平衡為1級；單側身體受影響并影響平衡為1.5級；雙邊∕側身體受影響，但不影響平衡為2級；雙邊身體受影響，拉動試驗下可自行恢復平衡為2.5級；平衡受影響，但病人可獨立生活為3級；嚴重殘疾，可自行走動和站立為4級；無他人幫助下，只能臥床或坐輪椅為5級。其中0～1.5級為輕度，2～3級為中度，4～5級為重度。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行分析處理，服從正態分布的計量數據以±s表示，兩兩均數比較采用獨立樣本t檢驗，多組均數比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關系數進行描述，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較觀察組病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 帕金森病病人94例與健康體檢者50例血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6為白細胞介素-6，IL-1β為白細胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.2 不同認知功能情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較存在認知功能障礙的帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α及MoCA評分明顯高于認知功能正常者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 帕金森病病人94例不同認知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕±s

表3 帕金森病病人94例不同認知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕±s

注：IL-6為白細胞介素-6，IL-1β為白細胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.3 不同Hoehn Yahr分級情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較不同Hoehn Yahr分級情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNFα水 平 的 比 較，差 異 無 統計 學 意 義（P＞0.05），見表4。

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分級的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕（pg∕mL，±s）

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分級的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6為白細胞介素-6，IL-1β為白細胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.4 相關性分析Pearson相關分析顯示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平分別與MoCA評分 呈 正 相 關（r=0.45、0.33、0.42，P=0.011、0.009、0.035）。而IL-6、IL-1β、TNF-α水平與Hoehn Yahr分級無明顯的相關性（r=0.22、0.19、0.08，P=0.142、0.097、0.721）。

3 討論

帕金森病的主要病變部位在黑質，以黑質多巴胺能神經元變性∕缺失和路易小體形成為病理特征［10］。目前，帕金森病的病因及發病機制尚不完全明了，但大量研究證實神經系統炎癥在帕金森病的發生發展中有重要作用［11-12］。炎性因子可以通過多種信號途徑誘導多巴胺能神經元的凋亡，具體有：（1）激活小膠質細胞，損傷多巴胺能神經細胞；（2）直接與多巴胺能神經元上的受體結合，誘導細胞凋亡［13］。IL-6、IL-1β和TNF-α等是典型的炎性細胞因子，在神經系統多種生理活動具有調節作用，且參與中樞神經系統疾病的病理生理過程。IL-6和TNF-α作為主要致炎因子，可引起多巴胺能神經元的變性壞死［14］。腦內白細胞介素（IL-1）以IL-1β為主，主要作用于神經系統發揮調節效應［15］。本研究結果顯示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平高于健康者，說明炎性因子IL-6、IL-1β及TNFα參與帕金森病的發病過程，與文獻報道相符［16］。

臨床數據顯示，帕金森病病人常伴有不同程度的認知功能障礙，主要表現為語言、記憶能力、視空間功能等方面的退化，可能的機制有：（1）帕金森病病人多巴胺喪失在額葉及額葉皮質-紋狀體-黑質環路的具體表征，影響病人執行功能和整體空間的加工能力；（2）病理狀態下，氧化應激引起神經元代謝功能發生障礙［17-18］。本研究發現，存在認知功能障礙的病人IL-6、IL-1β及TNF-α水平明顯高于認知功能正常者，而且IL-6、IL-1β及TNF-α水平分別與MoCA評分呈正相關，與蔡江萍等［19］研究結果相似，可能是上述炎性因子的升高，會加劇多巴胺能神經元的凋亡，從而發生認知障礙。提示聯合檢測血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平可能有助于發現帕金森病病人是否發生認知功能障礙，但具體評價標準還需要進一步擴大樣本量深入分析。另外，本研究發現，IL-6、IL-1β及TNF-α水平在反映帕金森病病人疾病嚴重程度是缺乏特異性，可能是不同病變部位的炎癥反應程度有差異引起的。

據報道，腦內增高的炎性因子可通過血腦屏障進入外周循環，引起血清炎性因子的升高［20］。因此，病人血清炎癥因子的水平可以間接反映腦內炎癥反應的程度。本研究表明，血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平在帕金森病病人中呈高水平，與病人認知功能密切相關，但不能反映病人疾病嚴重程度。提示臨床工作中，可監測并控制病人體內炎性因子水平，可能識別或改善存在認知功能障礙的病人。但本研究仍存在不足之處，僅采取了一次血液檢測數據，這有可能會影響數據的統計學結果，后續將收集病人多次檢測數據深入分析。