肝動脈介入化療栓塞(TACE)聯合門靜脈栓塞(PVE)治療中、晚期肝癌的研究進展

黃 笛，龍 潭，劉豪杰，郭偉昌，李昭輝★

（1. 成都醫學院，四川 成都 610500 ；2. 四川省宜賓市第一人民醫院血管外科，四川 宜賓 644000）

隨著人們生活質量的不斷改善以及我國新生兒乙肝疫苗免費接種政策的嚴格規范實施，我國肝癌的發病率、病死率總體上呈下降趨勢[1]；但根據文獻統計報告[2]，2020 年中國新發肝癌病例占全球比重約為45.3%，死亡病例約占47.1%，肝癌仍嚴重威脅著我國居民的健康。肝癌患者就診時，大部分已處于中晚期，難以進行一期手術治療。此時，肝癌通常接受肝動脈、門靜脈雙重血供。TACE 作為治療不可切除性肝癌的有效方法之一，其療效在業內得到公認[3]。但單純行TACE 治療后，仍會有大約70% ～80% 肝癌組織殘留。經過反復多次TACE 治療后會引起術后肝腫瘤門靜脈血供代償性增加，成為腫瘤供血的主要來源，使得殘存肝腫瘤組織能夠繼續生長[4]。門靜脈栓塞術(PVE) 是一種可對門靜脈分支進行選擇性栓塞、影響血流動力學改變，增加非栓塞側肝葉門靜脈血流來源及血壓，術后栓塞側肝葉發生萎縮、非栓塞肝葉則代償性增生的臨床技術[5]。TACE 聯合PVE 可增加殘肝體積，為中晚期肝癌患者二期手術切除瘤體帶來可能。

1 肝癌血供機制

國內外文獻報道，肝癌接受動脈、靜脈雙重血液系統供血，肝癌動脈系統供血由肝動脈發出的分支和除肝動脈外的其他器官或組織中的營養動脈共同參與。有學者稱后者為寄生性動脈供血或肝外側支動脈(ExCAs) 供血。肝癌患者行TACE 治療術后可引起肝外側支動脈代償性供血增多，當行肝動脈化療栓塞術的次數≥5 次后，出現肝外側支動脈供血的概率高達56.4%。ExCAs 的生長與肝癌腫瘤的體積、患者年齡及肝腫瘤與肝的解剖位置密切相關。有學者認為原發性肝癌血供主要來源于肝動脈，而在肝癌外周部分則由門靜脈主要供血，此外門靜脈在肝癌包膜外周發出分支向肝癌中心區域伸展，部分學者將肝動脈與門靜脈細小分支相互交匯形成的血管網稱之為“血管湖”。Hsieh 等[6]發現，肝癌血管解剖特點與正常血管存在明顯差異，如血管內膜部分缺陷、平滑肌組織減少、血管“S”樣彎曲或囊狀樣改變、血管充足但凌亂無序。肝癌一方面血供豐富，另一方面又存在血管脆性、彎曲、分叉、動脈系統- 毛細血管- 靜脈系統相通等解剖特點變化[7]。在小于5cm 的肝腫瘤結節中，其血供可部分或全部來自門靜脈。理論上門靜脈為轉移性肝腫瘤提供大部分血供，但研究發現在肝轉移腫瘤早期主要由周圍組織滲透液為腫瘤生長提供營養[8]。隨著瘤體增大，在細胞因子的調控下，腫瘤內外部形成了新的動脈、靜脈和毛細血管網，此時腫瘤主要以肝動脈供血。當腫瘤增大1.5 ～3.0cm 時，門靜脈供血增加，但仍以肝動脈供血為主[9]。然而，由于肝癌血供來源不同，門靜脈供血主要分布在肝癌細胞增生最活躍的瘤體周圍附近，其仍能成為腫瘤的主供血管，且容易導致肝腫瘤術后早期復發[10-11]。這樣的供血方式為肝癌綜合介入治療提供了理論依據。

2 TACE 聯合PVE 治療肝癌的可行性及潛在問題

TACE 是中晚期肝癌及合并癥患者首選的治療方法，但行單純TACE 治療, 腫瘤組織的壞死率僅為20% ～50%, 治療效果不理想[12]。那么，是否有更理想的方案改善TACE 臨床療效呢？早在1993 年，國內學者馮來運等[13]運用TACE 聯合PVE 方案治療9例中晚期肝癌患者的臨床療效較好，該研究具有較大借鑒意義，但未對術后并發癥及不良反應等進行闡述，此外受限于當時醫學發展等客觀因素，對于如何選擇門靜脈栓塞藥物、用量等還需進一步完善。有研究表明，TAE（肝動脈栓塞）聯合SPVE（選擇性門靜脈栓塞）治療肝癌，術后癌灶縮小率、門靜脈癌栓消失和縮小率、AFP 轉陰率均高于單純TAE 組[14]。筆者認為對肝癌門靜脈分支血管選擇性栓塞，可提高栓塞療效。超聲引導研究發現，聯合治療組術后肝腫瘤的肝動脈、門靜脈血供消失和減少率分別為89.2%、86.2%。TAE 組僅為63.0%，而門靜脈血供增加率卻高達87.4%[15]。表明將彩超應用在肝癌介入治療中，可了解肝癌的血供狀態，具有重要的臨床價值。中、晚期階段肝癌極易侵犯門靜脈進而形成門靜脈癌栓，TACE 聯合PVE 治療近期有效率較單純行TACE 治療提高近1 倍[16]，遠期療效及生存質量還需更大樣本量、更長隨訪時間的臨床研究提供數據支撐。盡管聯合治療可以增加非栓塞側肝葉的門靜脈血供，但需警惕非栓塞側肝葉門靜脈血供增加從而間接促進轉移瘤加速生長的可能。部分伴隨肝硬化、食管靜脈曲張、門靜脈壓力＞3.43kPa 的患者，需警惕PVCE 可能增加門脈壓力從而導致消化道大出血等并發癥[17]。孫軍輝等[18]的研究結果顯示，聯合治療術后2、4、8周殘肝體積分別增加約(441±211)%、(471±221)%、(493±231)%，發現僅術后2 周、4 周與術前相比殘肝體積變化具有統計學意義，該研究為綜合介入術后切除腫瘤最佳時機的選擇提供了理論依據，周坦洋等[19]研究得出相似結論。其研究樣本量更大，長達3 年的隨訪結果顯示，聯合組的二期手術切除率較TACE 組高出近2 倍。因此，筆者認為可在聯合栓塞術后3 ～4周考慮行外科手術切除瘤體。過早手術切除肝癌后可能出現殘肝組織過度減少，從而導致肝功能衰竭、死亡等發生。其與腫瘤體積大小、位置、診治時瘤體進展階段、病灶侵襲范圍廣等因素密切相關[20]。為改善外科根治性手術的臨床療效，要求既往無肝臟病史患者可切除肝臟體積比例需低于70%，存在肝病基礎病史的需低于60%[21]。Cheng 等[22]發現同期行TACE聯合PVE 治療后患者從栓塞到手術的平均間隔時間、未來肝臟殘余物（FLR）的動態生長率、腫瘤縮小程度和腫瘤完全壞死率明顯優于序貫治療組，但也有研究者認為TACE 聯合PVE 序貫治療具有更高的臨床價值，在肝癌綜合介入治療時機上目前尚存在爭議。

3 TACE+PVE 聯合其他方式協同治療肝癌

惡性肝腫瘤組織存在不耐熱的生物學特性，直接接觸溫度大于45℃即可使其發生組織脫水，蛋白質成分變性，細胞膜開始溶解；其周圍50℃±10℃區域稱為熱療區，該區域可殺死腫瘤細胞，而后正常細胞可代償增生。Rossi 等[23]進行的一項長達約2 年的隨訪研究表明，射頻消融在肝癌早期的臨床療效與手術相當。Solbiati 等[24]報道，將射頻消融應用在直徑小于5cm 的肝細胞癌治療中，僅約10% ～20% 的癌細胞不能完全消滅。從肝癌瘤體血供解剖角度分析，肝癌瘤體組織接受動、靜脈同時供血，腫瘤區域血流豐富，但在進行熱消融治療時可隨血流帶走部分熱量，從而影響RFA 等臨床療效。有學者提出，通過肝癌動脈化療栓塞聯合熱消融療法治療肝癌能起到促進藥物效應殺滅肝癌細胞和栓塞阻斷肝癌血供的協同作用，增加射頻熱效應對肝癌瘤體成分的殺傷療效。那么同時栓塞肝動脈及門靜脈是否能進一步增強治療效果呢？目前國內外關于射頻消融聯合肝動脈及門靜脈化療栓塞的研究較少。范林軍等[25]對12 例大肝癌患者行TACE+PVE+RFA 聯合治療，6 ～12 個月后經影像復查及病理組織活檢發現，腫瘤完全壞死率為66.7%。但該研究的病例數納入少，且缺乏遠期隨訪。值得注意的是，如果先行RFA，后行TACE+PVE，可能因熱消融的高溫效應導致腫瘤血供的主要分支血管閉塞，從而使栓塞劑和化療藥物無法通過血管到達腫瘤病灶區，極大降低聯合治療優勢。有研究指出，先行TACE 治療，1 ～2 周后再行PVE 治療，1 周后再行RFA 聯合治療，可減輕化療藥物等不良反應累積，有效防止全身免疫功能及肝功能下降等并發癥產生[26]。TACE+PVE 聯合治療可以殺死大部分腫瘤細胞，但是少部分殘留組織在喪失血液滋養后則快速進入G0 分裂期，這部分細胞不再進行復制與分裂；且少數細胞有多重耐藥情況，使得TACE+PVE 臨床療效欠理想。有學者提出，TACE、PVCE 聯合高強度聚焦超聲（HIFU）治療肝癌，HIFU 通過將超聲波能量準確聚集在瘤體組織，產生瞬態高能量熱效應，導致靶區內腫瘤細胞壞死，最后其部分被機體吸收、部分纖維化改變，同時對G0 分裂期細胞、多藥耐藥細胞也具有高度致敏效應。紀巖磊等[27]在47 例原發性肝癌并門靜脈癌栓患者中首先行TACE 治療，2 周后在B 超引導下行PVE 治療，10 天后行HIFU 治療，結果肝癌門靜脈癌栓的近期有效率約89.3%，較對照組（TACE+PVE）的有效率（39.4%）明顯提高，2 年內生存率也明顯提高。過去也有學者[28]在臨床上運用氬氦刀超低溫冷凍術聯合TACE+PVE 雙灌注治療肝癌伴門靜脈癌栓。該研究雖表明臨床療效較好，但在開腹下進行相關操作，這和近年來提出的微創理念相悖，且部分肝癌患者體質弱，開腹本身也是一種極大的創傷。未來可在腔鏡等微創操作下對該方向研究進一步深入探索。

4 前景與展望

治療方案的合理選擇是提高中、晚期肝癌患者二期手術成功率及術后生存率的關鍵。TACE 聯合PVE治療中、晚期肝癌可以取得良好的臨床療效。有報道稱，英國學者進行的一項名為HepaT1ca 的觀察性隊列研究中提出一種基于MRI 的肝臟多掃描技術，其可非侵入性地量化肝纖維炎性疾病、脂肪變性和鐵含量，進而可完成肝臟健康狀況的準確評估[29]。但該研究尚在進行中，其結論需要更多的臨床數據及前瞻性實驗研究支持。中晚期肝癌患者大多無根治手術機會，盡管TACE 聯合PVE 治療具有良好療效，但仍存在栓塞不徹底、術后易復發、肝功能損害大等問題[30-32]，多種治療方式協同治療可以進一步改善臨床療效。因此，筆者相信隨著醫療技術的不斷發展，TACE+PVE聯合RAF、放化療、分子靶向治療、生物治療、中醫治療等綜合治療模式以及如何提高術前肝臟健康評估準確性在今后很長一段時間內將會是中晚期肝癌治療的主要探索方向。