肝小靜脈閉塞癥的研究現狀

尚藝偉，李瑞軍

（西安國際醫學中心醫院消化介入科，陜西 西安 710000）

肝小靜脈閉塞癥（hepatic veno occlusive disease，HVOD）是指因某些原因導致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈內皮損傷、內膜腫脹，致使管腔狹窄或閉塞而引起的肝內竇后性門脈高壓癥。其病理表現主要為肝小靜脈管壁增厚、狹窄、閉塞及肝竇內皮損傷，繼續進展會出現肝纖維化、門靜脈高壓癥，并導致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾大等，與布加綜合征、急性黃疸型肝炎、肝硬化失代償等疾病的臨床癥狀相似，極難鑒別，容易誤診。此病的臨床發病率較低。本文就HVOD 的研究現狀進行綜述，以期為臨床上診治此病提供參考依據。

1 HVOD 的病因

歐美等西方國家較多文獻報道HVOD 的發生與異基因或自體造血干細胞移植前預處理使用環磷酰胺、白消安、卡莫司丁等免疫抑制劑，以及抗癌使用的細胞毒性藥物（如奧沙利鉑聯合5- 氟尿嘧啶化療）有關[1]。我國發表的文獻報道的HVOD 主要以口服含吡咯生物堿的植物后并發HVOD 為主，如土三七（又名菊三七、天青地紅）[2]，其他還有菊科的千里光（又名狗舌草）、豆科的豬屎豆和紫草科的天芥菜等。Mohabbat Omar[3]等在文獻中提到阿富汗西北部在經歷兩年干旱后出現大量的腹水和消瘦患者，這主要是由于食用了被黑星屬植物種子污染的小麥制成的面包引起的，這些種子被證明含有吡咯里西啶生物堿。

2 HVOD 的發病機制

HVOD 的具體發病機制目前尚未完全明確，涉及炎癥、免疫、凝血等多方面，目前認為可能有以下兩個方面：一是谷胱甘肽途徑，認為化療藥物代謝過程中，因肝小葉Ⅲ區肝竇內皮細胞及肝細胞中谷胱甘肽不足，而化療藥物代謝過程中又消耗了肝細胞和肝竇內皮細胞中的還原型谷胱甘肽，與吡咯生物堿共存于植物中的吡咯樣衍生物（PA-N 氧化物）也具有肝毒性，導致肝小葉Ⅲ區容易受到有毒物質的損傷，進而引起肝竇內皮細胞及肝細胞水腫壞死，光鏡下可見肝竇狀隙充血，周圍肝細胞壞死。肝小靜脈及竇狀隙內膜和內皮下水腫導致小靜脈壁逐漸硬化，引起致密膠原組織進行性沉積，小靜脈逐漸閉塞，肝細胞由于缺血、缺氧而發生變性和壞死[4-6]。二是信號通路途徑，認為細胞毒、免疫、含吡咯生物堿的中草藥等藥物在肝臟代謝過程中激活單核細胞，導致單核細胞釋放白細胞介素-6（IL-6）、活性氧等炎癥介質，刺激T 淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和γ- 干擾素（IFN-γ）等細胞因子。這些細胞因子可引起肝細胞損傷、壞死。同時，單核細胞和內皮細胞分泌的TNF-α 和白細胞介素-18（IL-18）可與肝細胞表面的死亡受體結合，啟動外源性細胞凋亡途徑，加速肝細胞死亡[7]。

3 HVOD 的診斷

對于HVOD 的診斷目前尚無統一標準，現有巴爾的摩標準和西雅圖標準。這兩個標準主要是通過對比造血干細胞移植前后肝腫大、腹水和總膽紅素的變化來診斷HVOD。這兩項標準主要針對的是骨髓移植患者，且不具備特異性，與布加綜合征、肝炎等較難鑒別[8]。由于我國HVOD 的常見原因為長期服用含吡咯生物堿的中草藥，因此我國專家根據我國HVOD 患者的疾病特點制定了“南京標準”。該標準除了借鑒了巴爾的摩標準和西雅圖標準中的臨床表現、體征、膽紅素指標外，還將既往特殊中草藥用藥史、影像學變化和肝臟穿刺的結果納入診斷標準中。

3.1 臨床表現

HVOD 根據起病緩急可分為急性期、亞急性期、慢性期。HVOD 急性期的臨床表現：迅速出現肝腫大、腹脹、腹痛，常伴黃疸、腹水、脾大，并有明顯的肝功能損傷。HVOD 亞急性期的臨床表現：持續性肝腫大，達幾個月以上的反復性腹水，伴肝功能輕到重度損害。HVOD 慢性期的臨床表現：主要以肝淤血致門靜脈高壓相關并發癥為主，如脾大、反復腹水、食管胃底靜脈曲張及破裂出血等。

3.2 腹部CT 表現

HVOD 的腹部CT 表現：由于肝淤血、肝細胞變性、壞死，故CT 平掃表現為肝實質不規則的密度減低，嚴重時表現為“地圖狀”。動脈期：由于肝內小靜脈閉塞，門靜脈流出受阻，肝動脈流入代償增加，故肝臟的CT 影像可表現為輕度的不均勻強化，低密度范圍比平掃稍大。門脈期：肝臟供血主要來自門靜脈，肝小靜脈回流受阻，造成肝小葉淤血、壞死和水腫區的無或低灌注，門脈期肝臟的CT 影像表現為局部強化延遲，肝臟組織形成明顯的密度對比，呈斑片狀、“地圖狀”強化。延遲期：低密度范圍可能會縮小，如“地圖狀”、斑片狀無灌注區仍存在，提示局部肝組織淤血、壞死。由于竇后性高壓，導致淋巴回流障礙，故下腔靜脈、門靜脈周圍可見周圍“暈征”或“軌道征”[9]。

3.3 組織病理學表現

肝活檢是診斷HVOD 的“金標準”，病理組織表現為：1）肝竇嚴重淤血、纖維化；2）不同程度的肝細胞壞死；3）肝小靜脈的非血栓性阻塞；4）肝小靜脈管腔的狹窄、硬化或閉塞[10-11]。但病理活檢容易出現假陰性，在疾病早期或未穿刺到壞死部位時，可能無法獲得典型表現，只見到肝竇淤血、肝細胞壞死等非特異性改變。也有不少患者對肝活檢的依從性差，此外患者年齡較小、凝血功能較差也限制了肝活檢的臨床應用，這時就需要結合患者的病史、CT 影像、實驗室指標等進行綜合評估。為研究HVOD 的非侵入性生物標記物，有學者給雄性大鼠口服野百合堿，發現肝竇內皮細胞衍生的miR-21-5p 與血清中的miR-511-3p 可以作為HVOD 損傷反應的早期生物標志物[12]。

4 鑒別診斷

本病主要應與布加綜合征相鑒別：1）二者的病因不同，HVOD 的病因在我國主要為服用“土三七”等含吡咯生物堿中草藥或放、化療引起，而布加綜合征的主要病因為感染、惡性腫瘤、血液高凝、遺傳等。2）二者的癥狀不同，布加綜合征患者除了有肝腫大、淤血、脾大、腹水表現外，大部分患者還有雙下肢水腫、潰瘍、腹壁靜脈曲張、盆腔淤血等表現，而HVOD 患者通常無此類表現。3）二者的CT 增強表現不同，布加綜合征的CT 增強表現可有肝靜脈或下腔靜脈梗阻，其遠端有擴張，以及肝內和肝外側支血管形成等，且數目較多，超聲可輔助診斷，而HVOD 的CT 增強表現主要為“地圖狀”、斑片狀密度改變，無肝靜脈、下腔靜脈血栓或梗阻，肝靜脈可存在狹窄，但很少閉塞，側支血管數量較布加綜合征少[9]。

5 HVOD 的治療

目前臨床上對于HVOD 尚無特效藥物，常見的治療方法包括：1）對于因口服土三七等中草藥導致的急性期、亞急性期HVOD，文獻報道最多的治療方法還是以抗凝治療為主，代表藥物為低分子肝素、抗凝血酶Ⅲ等，患者的好轉率和治愈率能達到60% ～85%[8]。一項回顧性、多中心研究表明，在HVOD 的治療中，行抗凝治療的患者其緩解率明顯高于行支持治療的患者，且二者的出血風險并無區別，進一步研究顯示，抗凝治療對輕、中度患者有效，對重度患者的效果較差[13]。2）2017 年發布的吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識中提到，歐洲藥品管理局2014 年批準去纖苷為唯一被驗證可以用于預防、治療因造血干細胞移植前預處理導致重度HVOD 的有效藥物[8]。Richardson 等[14]給予149 例重癥HVOD 患者去纖苷治療，其完全應答率為46%。有學者回顧性研究了147 例接受自體造血干細胞移植（HSCT）的患者，其中69 例患者給予低劑量降纖肽預防HVOD 的發生，另外78 例未應用降纖肽的患者為對照組，結果顯示，對照組的HVOD 發生率、病重率、死亡率均明顯高于預防組，提示低劑量降纖肽預防HVOD 是一種有前途的經濟策略[15]。降纖肽在HVOD 的治療中已顯現出顯著的療效。去纖溶肽目前被歐盟批準用于造血干細胞移植后伴有肺或腎功能不全的特別嚴重（病程超過1 個月）HVOD 患者的治療[16-17]，但該藥未在我國上市，且價格昂貴，因此國內的相關研究較少。3）Jae-Ho Yoon 等[18]回顧分析了2572 例連續的異基因造血干細胞移植病例，在所有患者的治療中都使用了熊去氧醇（口服），且大多數都使用了低劑量肝素，而在預處理時血小板計數低的患者使用了前列腺素E1，在該預防策略下，異基因造血干細胞移植后患者肝靜脈阻塞的發生率為3.4%，1 年總生存率為41.4%，沒有患者出現明顯的出血并發癥，認為對高風險的肝靜脈阻塞患者，早期干預和管理非常重要。4）南京大學醫學院附屬鼓樓醫院報道用糖皮質激素治療4 例HVOD 患者，引發了侵襲性肺真菌感染，這可能與用藥時機、用藥量、患者年齡等多方面因素有關，但仍需大量臨床數據驗證[19]。針對激素治療該病的有效性和安全性，目前的臨床研究和治療經驗仍相對不足。5）對于門靜脈高壓導致的反復腹水、食管胃底靜脈曲張及破裂出血等并發癥，參照肝硬化失代償的治療方案；對于腹水難以糾正、內鏡加藥物治療失敗的患者，建議行門體靜脈分流術。6）對于嚴重病例或終末期患者，肝移植是最佳選擇。文獻報道，HVOD 較肝硬化、肝炎、肝癌等對全身影響小，手術治療該病具有術后并發癥少、恢復快，費用較低等優點，在進展為重型、終末期HVOD 前選擇行肝移植手術可能效果更理想[20]，但因手術費用昂貴、技術難度大及肝源匹配困難等因素限制了此治療手段的臨床應用。

6 小結

導致HVOD 發生的病因不同，且其發病機制存在差異，故該病的治療方案也不盡相同。針對我國因口服土三七等中草藥導致的HVOD，目前臨床上的相關研究較少，仍需多樣本研究數據的支持及多中心的共同努力。有研究提到肝功能及凝血功能越差的患者預后越差，故在HVOD 患者入院后應對其肝功能及凝血功能予以嚴密監測，并及時治療，防止其病情進一步惡化[21]。 HVOD 患者的預后與其病情的嚴重程度有關，輕中度患者一般通過對癥支持治療能順利康復，但重度患者的死亡率較高，往往死于多器官功能衰竭。臨床上應及早對HVOD 進行識別、診斷及治療，以降低患者的病死率，改善其預后。