頭頸部癌癥患者淋巴水腫風險因素及評估與管理研究進展

王朝霞，路潛

頭頸部癌癥是我國常見惡性腫瘤之一，手術及放化療是最主要的治療方法。頭頸部有豐富的淋巴管和300多個淋巴結(約占人體淋巴結的三分之一)，抗腫瘤治療后極易導致淋巴管損傷和淋巴液回流受阻，造成淋巴水腫[1-2]，是常見且不易早期發現的并發癥。臨床表現為局部腫脹、感覺異常、功能障礙；若未及時發現和處理，會發生永久性纖維化，造成不可逆的功能損害，嚴重影響患者生活質量[3-4]。根據部位不同頭頸部淋巴水腫分為外淋巴水腫和內淋巴水腫，兩者可單獨存在也可同時(混合型淋巴水腫)存在。由于檢查方法、評估時間、治療方法、隨訪周期、評估者差異及患者異質性等因素，淋巴水腫發生率變化范圍極大，外淋巴水腫(皮膚和軟組織)發生率為12%～90%，內淋巴水腫(口腔、咽部、喉部)為15%～89%，混合型淋巴水腫為29.0%～80.9%[5-10]。目前國外相關研究較多，國內對此關注很少。本文從頭頸部癌癥患者淋巴水腫的風險因素、評估和管理方面進行綜述，旨在為臨床相關工作提供參考。

1 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的風險因素

1.1疾病與治療相關因素

1.1.1部位與侵犯范圍 頭頸部癌癥涵蓋范圍廣，包括口腔、鼻腔、咽喉等部位。Deng等[11]發現咽部癌癥比其他部位癌癥更容易發生淋巴水腫，類型為外淋巴水腫和混合型淋巴水腫。Tribius等[12]發現頭頸部癌癥多會侵犯周圍淋巴組織，存在淋巴結包膜外侵的患者在治療后容易出現嚴重的淋巴水腫。

1.1.2治療方式 頭頸部癌癥多采用多模式聯合治療，即手術聯合放化療；較少患者采用單一方法。不同治療方法發生淋巴水腫的風險及類型也不同。Ridner等[5]發現手術前后內、外淋巴水腫發生率沒有統計學差異，但纖維化發生率有明顯差異，這可能說明手術是纖維化發生率的危險因素。行頸部淋巴結清掃患者容易出現外淋巴水腫，切除數目越多，發生水腫的風險越高[5，11]。Deng等[11]發現手術后放療區域再行挽救性手術比單純手術治療發生淋巴水腫的風險高。放療是淋巴水腫的獨立危險因素，劑量越高、天數越長越容易出現淋巴水腫[11-12]。一般放療劑量為60～70 Gy，為減少周圍組織損傷，現均采用強度調適放療技術(IMRT)[13-14]。螺旋斷層放療技術在急性毒性期(放療結束后的3個月)和慢性期(放療3個月后至3年)均可有效降低淋巴水腫嚴重度。IMRT聯合每日成像指導(Image Guidance Radiotherapy，IGRT)可能會減少放療體積和頸部軟組織的殘余劑量，減輕頸部淋巴水腫的發生。多項研究結果[11-12,15]顯示，接受多種治療方法比單一治療更容易出現混合型淋巴水腫。比如單純同步放化療多出現且只出現內淋巴水腫，而手術聯合同步放化療則會出現內、外兩種淋巴水腫[12，15]。因此，在滿足治療的前提下，應盡可能選擇治療種類少的治療方案以減少淋巴水腫發生。

1.2患者因素

1.2.1BMI BMI與淋巴水腫的關系研究結論不一致，且BMI界定值也不統一。德國一項研究顯示，高BMI(BMI≥25)比低BMI(BMI<25)更容易出現嚴重度高的淋巴水腫[12]。但Deng等[11]發現肥胖(BMI≥30)與淋巴水腫發生率無關。

1.2.2炎癥因子 Ridner等[16]發現淋巴水腫與體內炎癥因子也存在相關性，淋巴水腫嚴重程度與炎癥因子水平一致。中重度淋巴水腫患者血清白介素6(IL-6)水平明顯高于無或輕度水腫患者，甚至在治療1年后仍呈持續增高狀態；血清IL-1 β則在中重度外淋巴水腫患者較高，在治療1年后也呈持續輕度增高狀態。

1.2.3年齡 年齡與淋巴水腫的研究結果并不一致，Tribius等[12]發現年齡是預測淋巴水腫的風險因素，而其他研究[5, 11]則發現年齡與淋巴水腫的發生無關，關于這一結論，仍需繼續驗證。

2 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的評估

2.1患者主觀評估 頭頸部淋巴水腫患者可出現諸多癥狀，包括頭面部腫脹、麻木、刺痛、緊繃、僵硬等感覺異常；睜眼、吞咽、咀嚼、頸部活動受限等功能障礙；頭面部畸形引起身體形象受損和生活工作質量下降等社會心理癥狀。頭頸部淋巴水腫和纖維化癥狀目錄(Head and Neck Lymphedema and Fibrosis Symptom Inventory，HN-LEF Symptom Inventory)是Deng等[17]于2020年開發的癥狀評估工具，共33個條目，7個癥狀群，從不同方面反映患者身體功能、心理狀況和社會活動等相關癥狀。所有條目均根據癥狀發生率和嚴重度進行了嚴格篩選，具有很好的內容效度。頭頸部淋巴水腫癥狀強度和痛苦調查2.0(Lymphedema Symptom Intensity and Distress Surveys-Head and Neck Version 2.0，LSIDS-H&N V2.0)是Ridner等[18]于2019年通過電子數據采集系統形成的調查表，共31個條目，7個癥狀集。該表有很好的信效度，總的Cronbach′s α系數為0.94，各癥狀集為0.83～0.95；僅需5～7 min完成，可用于臨床實踐。但該調查表缺乏水腫體積客觀測量，無法判斷水腫程度與癥狀關系。

患者癥狀評估工具能及時準確反映早期癥狀，可用于癥狀初篩和治療效果持續監測，但以上工具均為英文版，尚無中文版。

2.2臨床客觀檢查 目前關于外淋巴水腫的檢查方法較多，內淋巴水腫的方法較少。

2.2.1外淋巴水腫檢查

2.2.1.1尺測法和數碼攝影 尺測法是根據頭面部不同體表標志分別測量頸面部長度或周長，目前存在多種測量方法[19-21]，以美國安德森癌癥中心[20]的17個測量長度最為詳細。但Purcell等[21]研究發現，尺測法不能敏感區分健康人群與水腫患者，與安德森淋巴水腫分級標準并不一致。因此不能作為淋巴水腫的單一檢查方法，需與其他方法相結合。數碼攝影通過連續記錄水腫輪廓和皮膚顏色來反映水腫變化情況，但易受頭面部軟組織及體質量變化影響，不易早期識別[22]。以上兩種方法簡單易行、價格低廉，但僅顯示外觀狀況，不能反映水腫體積容量變化[23]，不能用于診斷，多用于治療效果評價。

2.2.1.2組織介電常數 利用超高頻率電磁波(300 MHz)探頭測量皮下組織含水量，敏感區分水腫組織與無水腫組織區域。Purcell等[21]研究發現該方法評估者內部一致性和評估者間一致性很高，與安德森分級標準有較好一致性，可有效區分健康人群與水腫患者。該方法簡單易操作，可用于淋巴水腫診斷和效果評價，但需控制年齡、性別、BMI等混雜因素；同時需對測量位置進行嚴格設定，以減少局部組織的干擾，該方法費用較高且需要專業設備。

2.2.1.3淋巴成像技術 淋巴顯像是淋巴成像的傳統方法，空間分辨率低，不能清晰顯示微小淋巴管；SPECT/CT或核磁淋巴管造影可以清楚顯示淋巴管，但屬于侵入性操作，需使用放射性或金屬追蹤劑介導成像。以上技術在頭頸部淋巴水腫人群并不多用[24]。近紅外熒光成像技術[24-25]可實時觀察淋巴解剖結構、淋巴管收縮功能、反流情況，侵入性小，應用廣泛；可早期診斷淋巴水腫、指導手法按摩、進行治療效果監測和淋巴靜脈吻合術術中引導，但僅顯示皮下不超過3～4 cm的表淺淋巴管，是一種新興的檢查方法，需要專業的儀器設備和操作技術。

2.2.1.4軟組織評估法 B超、CT、MRI是評價軟組織的主要方法，其中B超臨床應用較多。Deng等[17]根據頭頸部解剖位置，結合皮膚、皮下組織、肌肉、骨骼對應界限界定了10個具體檢測范圍，可準確判斷外淋巴水腫區域。Aulino等[26]發現CT并不能準確鑒別和測量外淋巴水腫，費用昂貴及適用性窄也限制了臨床使用，核磁檢查無相關報道。

2.2.2內淋巴水腫檢查 內窺鏡檢查是內淋巴水腫最常用的方法，專業醫師或護士培訓后便可操作，可清晰顯示舌根、咽后壁、會厭、杓狀軟骨等咽喉部水腫情況，常與Patterson量表[27]聯合診斷。Aulino等[26]嘗試用CT進行咽喉部水腫評估，發現僅可對會厭、咽喉壁黏膜評價，其余組織均無法準確評估。

3 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的預防與治療

3.1淋巴水腫的預防 頭頸部淋巴水腫一般在放療完成2～6個月出現，呈兩種不同發展軌跡：一種為無或輕度水腫；另一種為治療后6～12個月出現中重度水腫，嚴重度隨時間不斷增加，于治療12～18個月時輕微下降[5，12]。了解其發展軌跡，有助于早期監測。Jeffs等[28]建議，當患者存在淋巴水腫風險時，應早期進行皮膚護理、功能鍛煉、信息支持等干預，以防淋巴水腫的發生。

3.2淋巴水腫的治療

淋巴水腫治療是通過物理、手術等方法將血管、組織及組織間隙滯留的淋巴液引導至未受損淋巴通路，以促進回流，減輕腫脹，恢復患者功能[29]。主要有綜合性消腫治療、氣動壓縮治療、運動治療、手術治療、藥物治療等多種方法。

3.2.1綜合性消腫治療 是目前最主要的治療方法，包括手法引流、壓力治療(繃帶、面具、頸圈)、頭頸部功能鍛煉和皮膚護理。分為門診治療和患者自我居家治療。門診治療以疾病嚴重度和患者反應來定，一般6～8周，每周2～3次，由治療師進行手法按摩、壓力治療、方案調整及患者自我管理教育[30]。居家治療即患者接受系統培訓后居家自行完成消腫治療。

綜合性消腫治療目前無標準的最佳治療時間和治療時長。為防止淋巴水腫和纖維化，有學者認為應術后早期開展手法引流。Piso等[31]于術后15 d左右開始治療，發現6周后效果顯著，且無不良反應。Smith等[20]認為應在術后4～6周或放療結束時開始，以給受損組織充分的修復時間。Doke等[32]在放療結束1個月后開始治療，發現91%和96%的患者在治療后第3個月和第6個月水腫明顯改善，而嚴重水腫患者則延遲至12個月才明顯改善。

3.2.2氣動壓縮治療 該治療裝置通過漸進加壓充氣，波浪式方法將淋巴從受累區域引導至功能區域。Gutierrez等[33]利用近紅外熒光成像技術進行治療后即刻評價，發現面部淋巴得到明顯吸收和排空；持續2周治療后，皮下反流消失或減少；但不同治療強度如每天1次和每天2次的效果并沒有差別。Ridner等[34]也發現多數患者能保證每天1次(23～45 min/次)，而不能達到每天2次的治療要求，費用昂貴、部分患者存在壓縮裝置不適感是治療的障礙因素。

3.2.3運動治療 運動治療可加快靜脈和淋巴回流速度，減輕水腫。包括頭頸部局部功能鍛煉和瑜伽、健身等全身運動，局部鍛煉有肌肉訓練和活動范圍訓練(可用橡膠帶輔助治療)。Jeffs等[28]發現每天3～5次，每次10 min的針對性頭頸部淋巴消腫運動比常規運動更有效。但在一項隨機對照試驗中，并未發現這兩種運動效果存在差別，且患者針對性消腫運動平均時長為2.29次/d，不能達到每天3次的最低要求[35]，該研究樣本量小，結論仍需考證。全身運動對淋巴水腫的有效性目前尚無研究，僅為患者自主行為，有待高質量的隨機對照試驗來證實。

3.2.4外科手術和中醫治療 因禁忌因素無法進行完全消腫治療時，可考慮其他方法。Alamoudi等[36]發現頦下淋巴水腫抽脂術可良好改善面部形象，與其他外科治療相比，并發癥少、侵入性低。嚴重面部水腫者，淋巴靜脈吻合術治療效果顯著[37]。低劑量激光治療可減輕頭頸部目標區域水腫[38]，針灸或艾灸可有效減輕上肢淋巴水腫患者身體疼痛，但對頭頸部淋巴水腫無明顯效果[39]，可能與樣本量太少有關。以上方法因文獻數量有限，需進一步考證。

3.2.5藥物治療 目前并無淋巴水腫特效藥物，Bruns等[40]發現硒化合物可清除體內自由基，增強免疫系統活性，對頭頸部淋巴水腫可產生短期積極效果，但樣本量小，效果有待驗證。苯吡喃酮類、利尿劑以及糖皮質激素因肝腎毒性及易引發感染、加重纖維化等不良反應，并不推薦使用。

4 小結

目前國外關于頭頸部癌癥淋巴水腫的研究較多，但國內關注很少。淋巴水腫風險因素仍在探索階段，主要集中在疾病與治療方面，患者因素如BMI、年齡等研究結果存在較大差異，需進一步驗證；考慮國內頭頸部癌癥類型、治療方法、儀器設備、手術及放化療技術以及患者生活習慣可能與國外存在差異，且目前無統一的淋巴水腫分級標準，患者癥狀評估可敏感反映水腫變化，但主觀性強，個體差異大，應根據我國臨床實際及患者病情，選擇合適的客觀檢查工具共同判斷。淋巴水腫早期預防研究較少，水腫后治療效果相對較多，但多為小樣本、單一方案設計，缺乏隨機對照試驗和最佳方案研究，效果評價多為主觀感受，缺乏客觀檢測。因此，選擇合適的評估工具，尋找早期預防策略、開展以隨機對照和效果客觀檢測為主的大樣本最佳治療方案是今后研究重點。