基于《內(nèi)經(jīng)》探討“病在心”的晝夜節(jié)律※

萬香慧 韓宇博 樊德慧 張丹丹 劉 莉△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2019級博士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2020級博士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040)

目前，我國心血管病的患病率呈逐年上升趨勢，且死亡率位居首位，給患者和社會(huì)帶來越來越重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。時(shí)間因素在心血管病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和治療中的作用被愈加重視。我們通過查閱中醫(yī)經(jīng)典古籍及時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于時(shí)間醫(yī)學(xué)的大量論述，對于“病在心”，更是從四時(shí)節(jié)律、日節(jié)律等角度，說明心病的發(fā)病時(shí)間特點(diǎn)[2]。同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也發(fā)現(xiàn)地球上幾乎所有的生命都有晝夜節(jié)律機(jī)制，其中關(guān)于心血管病的晝夜節(jié)律得到了廣泛研究，并且在心臟和血管系統(tǒng)的所有細(xì)胞類型中都發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律鐘[3]，晝夜節(jié)律鐘不僅主導(dǎo)了心血管生理學(xué)和病理生理學(xué)變化的節(jié)律，而且可能是疾病預(yù)防和治療的重要靶點(diǎn)。因此，基于《內(nèi)經(jīng)》和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探討心血管病的晝夜節(jié)律，有助于更全面地理解心血管病的發(fā)病特點(diǎn)，為心血管病的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 基于《內(nèi)經(jīng)》探討心病發(fā)病的時(shí)間規(guī)律

1.1 晝夜節(jié)律中的陰陽消長與營衛(wèi)運(yùn)行規(guī)律 《內(nèi)經(jīng)》基于“天人相應(yīng)”理論，認(rèn)為“人與天地相參也，與日月相應(yīng)也”(《靈樞·歲露論》)，形成了順應(yīng)外界自然環(huán)境的周期節(jié)律。《素問·金匱真言論》將一日分為不同的時(shí)間段，詳細(xì)論述了一日之內(nèi)天之陰陽的陰陽消長的晝夜節(jié)律，把晝夜先一分為二，平旦至黃昏，即白晝，屬于陽；合夜至平旦，即夜晚，屬于陰。陰陽之中又有陰陽，平旦至日中，太陽初升至日中陽氣最旺之時(shí)，為陽中之陽；從正午時(shí)分到太陽落山，為陽中之陰也；合夜至雞鳴，時(shí)正沉晦，為陰中之陰；雞鳴至平旦，時(shí)已近曉，為陰中之陽。而人之陰陽也會(huì)順應(yīng)天之陰陽的晝夜晨昏變化特點(diǎn)，形成與外界相一致的晝夜節(jié)律，如《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》從營衛(wèi)二氣運(yùn)行的角度論述了人體陰陽的晝夜變化：夜半之時(shí)，陰氣最盛，為重陰；夜半之后，陰氣開始衰減，至平旦，衛(wèi)氣結(jié)束在陰經(jīng)的循行，始行于陽經(jīng)；日中，陽氣最盛，為重陽；日西而陽氣逐漸衰退；夜晚，衛(wèi)氣在陽經(jīng)的循行結(jié)束，開始在陰經(jīng)循行；故至于夜半之時(shí)，陰陽二氣大會(huì)于陰分，此乃陰氣最盛之時(shí)，曰合陰，人們在此時(shí)臥而休息。營衛(wèi)之行，同于天地運(yùn)行，故天地有晝夜晨昏變化，人亦有陰陽變化之晝夜節(jié)律。

1.2 “病在心”的晝夜節(jié)律特點(diǎn) 《靈樞·順氣一日分為四時(shí)》言“夫百病者，多以旦慧晝安，夕加夜甚”“一日分為四時(shí)，朝則為春，日中為夏，日入為秋，夜半為冬”。人氣者，衛(wèi)氣也，陽氣也，其氣始生于朝；病氣者，邪氣也，邪氣不能敵人衛(wèi)氣，故“旦慧”；平旦至日中，衛(wèi)氣漸長尤能抗邪，故“晝安”；夕則衛(wèi)氣逐漸衰減，抗邪能力減弱，故加重；夜半則衛(wèi)行于陰，邪氣獨(dú)居于身，故身不能支，而病甚。心病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸也遵循這樣的節(jié)律，如《素問·臟氣法時(shí)論》所言“心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜”。Bulluck H等[4]報(bào)告了首次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者的一個(gè)亞組，通過冠狀動(dòng)脈造影評估急性心肌梗死范圍的晝夜變化，最大的心肌梗死范圍出現(xiàn)在0:00—1:00(子時(shí))，而最小的心肌梗死范圍出現(xiàn)在12:00—13:00(午時(shí))。陳英等[5]發(fā)現(xiàn)，冠心病心律失常在23:00—1:00(子時(shí))高發(fā),9:00—11:00(巳時(shí))則為低谷。并非所有的疾病都遵循這個(gè)規(guī)律，也有部分疾病是由于“臟獨(dú)主其病者”，而出現(xiàn)“不應(yīng)四時(shí)之氣”的表現(xiàn)，此時(shí)病情的轉(zhuǎn)歸會(huì)依據(jù)臟腑生克制化理論，在臟氣之所不勝時(shí)加重，在“其所勝時(shí)者起也”,如心病逢壬癸日、亥子時(shí)會(huì)加重，心屬火，壬癸、亥子皆屬于水，水克火，故病情加重；若臟氣能勝時(shí)之氣，如心氣能勝夕金，故至旦慧且安也。治療時(shí)，應(yīng)注意順其時(shí)，如心病不能勝夜水，則補(bǔ)心而瀉腎水，“病可與期”。

病在心還會(huì)因季節(jié)不同而多發(fā)于特定的時(shí)辰，《素問·標(biāo)本病傳論》言五臟相克之死期：“夫病傳者，心病，先心痛……三日不已死，冬夜半，夏日中。”心為火臟，冬之夜半者，水勝而火滅也。夏之日中者，亢極而自焚矣。潘曉彥等[6]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者在夏季12:52左右(午時(shí))死亡率高，冬季0:32左右(子時(shí))死亡率高,該結(jié)果與“冬夜半，夏日中”相符，可見心血管病冬季易在子時(shí)惡化，夏季易在午時(shí)惡化。

1.3 因時(shí)治療 在治療心病時(shí)，要“順天之時(shí)”順應(yīng)外界陰陽、氣候的變化，“合人形以法四時(shí)五行而治”(《素問·臟氣法時(shí)論》)。結(jié)合人體氣血流注、陰陽盛衰消長，依據(jù)五行生克制化理論來治療疾病，則“病可與期”。對于針灸治療要遵從“法天則地，合以天光”的治則，指出“必候日月星辰，四時(shí)八正之氣，氣定乃刺之”(《素問·八正神明論》)。隨著對“病在心”的晝夜節(jié)律不斷深入的研究，中醫(yī)時(shí)間治療學(xué)也取得了很好的成果，如臨床已有研究證明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合子午流注法有更好的臨床療效，王少鋒[7]、張賀等[8]分別從子午流注納甲法、子午流注納子法的角度證明了子午流注在冠心病治療中的作用，而子午流注是中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在臨床的一個(gè)典型代表。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，很多疾病的發(fā)病具有時(shí)間規(guī)律，并將辨證論治與因時(shí)治療相結(jié)合，如心悸發(fā)生在12：00左右，即午時(shí)，多為心火旺盛，治以降心火為主；心悸出現(xiàn)在酉時(shí)(17：00—19：00)，多因腎陰不足，無以上濟(jì)心火，治以滋腎陰為主[9]。

對于個(gè)人，要做到“法于陰陽”，根據(jù)自然界陰陽的消長變化，調(diào)整自己的作息規(guī)律，盡量遵循日出而作，日落而息，減少熬夜；順從四時(shí)陰陽，合理安排飲食結(jié)構(gòu)，如春夏養(yǎng)陽，食用溫?zé)崾澄铮锒B(yǎng)陰，適當(dāng)食用滋陰補(bǔ)品，使人體陰陽順應(yīng)天地陰陽的消長，還要飲食有節(jié)，過食肥甘厚味常會(huì)引起肥胖、高血壓、糖尿病等心血管病危險(xiǎn)因素上升。同時(shí)適當(dāng)鍛煉身體，增強(qiáng)衛(wèi)外之力。此外，還要時(shí)刻關(guān)注天氣變化，使“虛邪賊風(fēng)，避之有時(shí)”(《素問·上古天真論》)，尤其是心臟病患者，更是要注意防寒保暖，但不可過于保暖，要“禁溫食熱衣”(《素問·臟氣法時(shí)論》)。

2 現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)關(guān)于晝夜節(jié)律的認(rèn)識(shí)

2.1 晝夜節(jié)律的定義 晝夜節(jié)律是一種生物節(jié)律，周期約為24 h，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)地球上幾乎所有的生物都有晝夜節(jié)律機(jī)制，并且闡明了人和其他哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律的分子機(jī)制[10]。晝夜節(jié)律由晝夜節(jié)律鐘(也叫“生物鐘”)調(diào)節(jié)，晝夜節(jié)律鐘由中央生物鐘(由位于下丘腦視交叉上核的大約20 000個(gè)神經(jīng)元組成)和外周生物鐘(幾乎在每個(gè)組織中都可以找到)組成。中央生物鐘通過自主神經(jīng)肽、內(nèi)分泌和其他介質(zhì)協(xié)調(diào)細(xì)胞、組織、器官和系統(tǒng)的外周生物鐘，外周生物鐘除了對中央生物鐘信號(hào)作出反應(yīng)，還對組織特異性同步器(如飲食和活動(dòng))作出反應(yīng)[11-12]。在心血管系統(tǒng)的所有細(xì)胞類型中(包括心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)都發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律鐘[13]。心率、血壓和內(nèi)皮功能等生理參數(shù)均表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性[14]。

2.2 晝夜節(jié)律紊亂 晝夜節(jié)律紊亂主要是外部環(huán)境與內(nèi)部生物鐘不同步造成的[3]。Martino T A等[15]在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過改造生物鐘基因表達(dá)，使其晝夜節(jié)律由24 h變?yōu)?2 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安置在正常的24 h明暗環(huán)境下的動(dòng)物，會(huì)導(dǎo)致心肌病、廣泛的心臟纖維化和嚴(yán)重的心臟收縮功能受損；若將這些動(dòng)物重新安置在22 h明暗環(huán)境中，待其作息恢復(fù)到與22 h明暗環(huán)境同步時(shí)，未再觀察到心臟功能障礙，可知生物鐘基因表達(dá)的改變是導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的一個(gè)原因。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過改變外部環(huán)境，即將由于心肌后負(fù)荷增大而致心肌肥大的嚙齒動(dòng)物置于20 h明暗環(huán)境中，與放置于24 h明暗環(huán)境中相比，心肌出現(xiàn)更嚴(yán)重的病理表現(xiàn)，且出現(xiàn)血壓升高、心肌收縮力下降[16]。可見，無論是通過改變基因還是改變外部環(huán)境，只要與生物鐘不同步，就會(huì)出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)或功能的改變。

在臨床中，睡眠障礙患者、倒時(shí)差、輪班工作的人群，常常在夜晚不能入睡，白晝時(shí)休息，外部光照環(huán)境與體內(nèi)生物鐘不同步，出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，與規(guī)律作息的人相比，患高血壓、代謝綜合征等心血管危險(xiǎn)因素和冠心病、心律失常、心肌梗死、心力衰竭等心血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至與心血管病死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17-19]。重癥監(jiān)護(hù)室中的危重患者經(jīng)常暴露于恒定的晝夜節(jié)律輸入信號(hào)，如胃腸外營養(yǎng)、恒定的光照，以及由于臥床休息或鎮(zhèn)靜而導(dǎo)致的活動(dòng)或社交活動(dòng)無節(jié)律,也會(huì)導(dǎo)致血壓、心律及核心溫度、激素分泌和活動(dòng)的節(jié)律被破壞[20]。總之，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)因素及心血管病的發(fā)生、加重、惡化，甚至導(dǎo)致患者死亡。

2.3 晝夜節(jié)律紊亂的治療策略 針對晝夜節(jié)律紊亂的患者，治療的策略一是在一天中風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)候降低這些風(fēng)險(xiǎn)，二是將晝夜節(jié)律的相位和幅度恢復(fù)到正常水平。例如，夜間高血壓更易導(dǎo)致心血管病[21-22]，因此睡前服用降壓藥物，不僅可以降低夜間血壓，而且可以改善心血管不良結(jié)局[23]；睡前服用阿司匹林可以降低晨起血小板活性[24]，從而減少心血管事件的發(fā)生。Germaine C等[25]認(rèn)為，即使血壓水平?jīng)]達(dá)到中度高血壓，但超過晝夜節(jié)律幅度的閾值也會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，將晝夜節(jié)律恢復(fù)到正常水平可以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)。此外，考慮個(gè)體差異同樣重要，不同個(gè)體的晝夜節(jié)律模式不盡相同，依據(jù)個(gè)體化的晝夜節(jié)律模式對每日給藥時(shí)間的簡單調(diào)整可能足以治療和預(yù)防進(jìn)一步的心血管異常。在未來，最佳的治療策略很可能包括個(gè)體晝夜節(jié)律模式以及藥物治療的頻率和時(shí)間。現(xiàn)代研究已發(fā)現(xiàn)，各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有晝夜節(jié)律性，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄，進(jìn)而影響藥物的濃度和藥效[26]。而且選擇一天中不同的時(shí)間或階段(如血壓高峰或癥狀嚴(yán)重階段)來進(jìn)行一些醫(yī)療程序也可能對患者有益[27]。在臨床中，既要通過選擇治療時(shí)間來達(dá)到最大化的預(yù)期效果和(或)最小化的不良影響，也需要盡量避免在日常生活和治療疾病過程中造成晝夜節(jié)律紊亂，還要因人而異，采取針對性的個(gè)體化治療措施。

3 小結(jié)

盡管“病在心”的晝夜節(jié)律研究已取得了一定成果，但目前關(guān)于“心病”晝夜節(jié)律的研究，缺乏與因人制宜、因地制宜、辨證論治相結(jié)合，應(yīng)該綜合考慮，用更加規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)來研究發(fā)病特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于生物節(jié)律的研究成果，依據(jù)五行生克制化理論來辨證論治，因時(shí)而治。同時(shí)，在因時(shí)施治時(shí)，要注意時(shí)間因素固然重要，但這只是治療疾病需考慮的一個(gè)因素，并不是唯一因素，切忌盲目夸大其作用，在臨床與科研中，既要“時(shí)不可違”，又要在必要時(shí)“舍時(shí)從證”。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對晝夜節(jié)律的研究，可以借鑒中醫(yī)學(xué)的思想理論，既可以為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究提供新思路，又可以驗(yàn)證中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的科學(xué)性，二者相互借鑒，互相補(bǔ)充，有望改善心血管病患者的治愈率和生存率。