晚期尿路上皮癌免疫檢查點抑制劑的研究進展

陳衛衛，孫 偉綜述，趙 濤，△審校

1.遵義醫科大學臨床醫學院，貴州遵義 563000；2.重慶大學附屬涪陵醫院泌尿外科，重慶 408000

膀胱癌是我國泌尿外科最常見腫瘤之一，2020年全球癌癥統計數據顯示，膀胱癌居全球惡性腫瘤第10位，位于男性最常見腫瘤的第6位，2020年，全球新增病例約57.3萬例，死亡約21.3萬例[1]。2021年，我國公布的流行病學調查數據顯示，其發病率居我國惡性腫瘤第13位，居男性惡性腫瘤第7位[2]，給我國社會帶來了巨大的經濟負擔。

超過90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌，其次是鱗狀細胞癌、腺癌。晚期尿路上皮癌包括局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中轉移性尿路上皮癌患者的5年生存率僅為5%，常被認為是不治之癥。自20世紀80年代以來，以順鉑為基礎的化療一直是晚期膀胱癌的一線治療標準[3]。然而，接受順鉑聯合化療的患者的中位生存期約為15個月，5年生存率約為15%。盡管如此，40%～50%的患者不適合使用順鉑，轉而使用卡鉑代替，與順鉑相比，其療效并不令人滿意[4]。一線治療后復發的患者，或接受一線治療后出現進展的患者，預后較差。二線化療，包括紫杉醇、培美曲塞、多西他賽和長春氟寧，僅顯示出中等療效，客觀緩解率(ORR)為12%，中位總生存期(mOS)在5～7個月[5]。

在一段時間里，其他常見腫瘤的治療取得了很大進展，但晚期尿路上皮癌的治療并沒有取得突破性進展。最近幾年，基于膀胱癌生物學研究的進展和對膀胱癌臨床藥物開發興趣的增加，膀胱癌免疫檢查點抑制劑(ICI)、抗體藥物偶聯物(ADC)和靶向藥物等新藥不斷被研發。現就對晚期尿路上皮癌的ICI治療的研究進展進行回顧和展望。

1 程序性死亡配體1(PD-L1)/程序性死亡受體1(PD-1)通路

PD-L1可在腫瘤細胞上表達，PD-1可在T淋巴細胞上表達，PD-1通過與配體PD-L1和PD-L2相互作用，誘導T淋巴細胞凋亡或失活。因此，PD-L1介導的對PD-1陽性T淋巴細胞的抑制作用被認為是腫瘤免疫逃逸的主要機制，研究表明PD-L1在膀胱癌細胞中水平較高[6]。ICI類藥物通過阻斷PD-L1/PD-1信號通路，保留了T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤生長。

2 ICI類藥物

從批準到現在，ICI類藥物的適應證有所變化，例如度伐單抗在2021年取消了二線適應證，ICI類藥物的出現，革命性地改變了膀胱癌的治療現狀。美國食品藥品監督管理局(FDA)共批準了3種PD-L1抑制劑(阿特珠單抗、度伐單抗、阿維單抗)，2種PD-1抑制劑(納武單抗、帕博利珠單抗)，用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

2.1阿特珠單抗 ROSENBERG等[7]率先對局部晚期或轉移性尿路上皮癌的阿特珠單抗二線治療進行了評估，結果表明，阿特珠單抗具有持久的抗腫瘤活性。在該研究中，所有人群的ORR為15%；在使用阿特珠單抗治療的IC2/3組[根據PD-L1陽性腫瘤浸潤免疫細胞(IC)的數量，分為IC0(<1%)、IC1(1%～<5%)、IC2/3(≥5%)]中ORR為26%，中位隨訪時間為11.7個月，這與傳統化療有明顯差異。常見的治療相關不良事件為疲勞、惡心和食欲減退。大多數治療相關不良事件最高為1級或2級，只有50例患者出現3級或4級治療相關不良事件。基于這項研究，阿特珠單抗于2016年5月成為首個被FDA以突破性療法加速批準用于接受鉑類藥物化療期間或之后仍進展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含鉑類藥物化療的新輔助或輔助治療12個月內出現疾病進展的患者。

二線治療成功后，BALAR等[8]開展了順鉑不耐受患者一線治療試驗。結果表明順鉑不耐受患者的ORR為23%，11例患者獲得完全緩解，中位無進展生存期(mPFS)為2.7個月，mOS為15.9個月。常見的治療相關不良事件是疲勞、腹瀉和瘙癢。大多數治療相關的不良事件最高為1級或2級，只有19例患者出現3級或4級治療相關不良事件。基于這一結果，FDA于2017年4月加速批準阿特珠單抗用于順鉑不耐受患者的一線治療。

在ROSENBERG等[7]的研究中，阿特珠單抗似乎可以在PD-L1高表達人群中取得更好的療效。但有研究表明，在PD-L1高表達的人群中，與化療組比較，阿特珠單抗組患者的mOS沒有明顯改善(11.1個月vs.10.6個月)；兩組的ORR較為一致(23%vs.22%)；阿特珠單抗組的中位緩解持續時間(mDoR)長于化療組(15.9個月vs.8.3個月)；阿特珠單抗組的耐受性優于化療組(3級或4級不良事件發生率：20%vs.43%)，導致治療中斷的不良反應較少；阿特珠單抗組的24個月總生存率優于化療組(23%vs.13%)，中位隨訪時間達33個月[9]。也有研究表明，無論患者PD-L1水平高低，接受阿特珠單抗治療的耐受性優于化療，與接受化療的患者比較，接受阿特珠單抗治療的患者壽命更長，耐受性更好，支持在接受鉑類藥物化療期間或之后仍進展的晚期尿路上皮癌患者中使用阿特珠單抗[10]。

隨著研究的深入，FDA將阿特珠單抗的一線適應證限制在順鉑不耐受且PD-L1陽性IC≥5%的患者，或不能耐受任何鉑類藥物治療的患者。有研究表明，與單藥組比較，阿特珠單抗加鉑類藥物化療作為轉移性尿路上皮癌患者的一線治療延長了PFS，且該組的安全性與單藥組一致。該研究結果支持使用阿特珠單抗加鉑類藥物作為轉移性尿路上皮癌患者潛在的一線治療選擇[11]。

2.2納武單抗 SHARMA等[12]對鉑類藥物治療后進展或復發的轉移性或不可切除尿路上皮癌患者的納武單抗二線治療進行了評估，在該研究中，所有人群的ORR為19.6%，其中有6例患者完全緩解，48例患者部分緩解，最常見的不良反應是疲勞、肌肉骨骼疼痛和惡心。基于這項研究，納武單抗于2017年2月被FDA批準用于晚期尿路上皮癌患者的二線治療。GALSKY等[13]的研究再次證明了納武單抗治療具有持久的抗腫瘤活性，該研究中患者的ORR為20.7%，mPFS為1.9個月，mOS為8.6個月。

二線治療成功后，一線治療的Ⅲ期臨床試驗也在進行中。有學者繼續開展了納武單抗免疫聯合治療的研究，研究結果表明，1 mg/kg納武單抗聯合3 mg/kg伊匹單抗的治療組，最短中位隨訪時間為7.9個月，優于其他組，ORR為38%，mOS為15.3個月，mPFS為4.9個月，證明了免疫聯合治療的潛在優勢，擴展了ICI治療的思路[14-15]。

2.3度伐單抗 MASSARD等[16]率先評估了度伐單抗在鉑類藥物化療后進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，在該研究中，所有人群的ORR為17.0%。基于這項研究，度伐單抗于2017年5月被FDA批準用于晚期尿路上皮癌患者的二線治療。POWLES等[17]的研究結果與MASSARD等[16]的研究較為一致，結果表明在鉑類藥物化療后進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中ORR為17.8%，mOS為18.2個月，在PD-L1高表達的患者中ORR和mOS分別為27.6%和20.0個月，該研究與同一時期的其他研究略有不同，將PD-L1高表達定義為≥25%，低表達或陰性定義為≤25%。

由于缺乏數據支持，2021年2月19日該項適應證已被FDA取消，但是兩項全球Ⅲ期臨床試驗仍在進行中，旨在評估度伐單抗在晚期尿路上皮癌患者中的一線治療效果。其中POWLES等[18]報道了他們的初步研究數據，度伐單抗治療晚期尿路上皮癌患者的中位隨訪時間為41.2個月，在PD-L1高表達患者中，度伐單抗單藥組和化療組的mOS分別為14.4個月和12.1個月。另一項Ⅲ期臨床試驗尚無研究數據發表，該研究旨在評估在晚期尿路上皮癌患者中，度伐單抗聯合化療，或度伐單抗聯合曲美木單抗及化療是否比單獨化療更有效。

2.4阿維單抗 APOLO等[19]率先評估了阿維單抗在鉑類藥物化療期間或之后進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，在該研究中，mOS為13.7個月，ORR為18.2%，1年總生存率為54.3%。所有患者均出現不良事件，最常見的不良反應是疲勞、輸液相關反應和肌肉骨骼疼痛；與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的生存率呈升高趨勢(PD-L1陽性細胞>5%定義為PD-L1陽性)。基于這項研究，2017年5月，FDA加速批準阿維單抗用于在接受鉑類藥物化療期間或之后仍進展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含鉑類藥物化療的新輔助或輔助治療12個月內出現疾病進展的患者。PATEL等[20]的研究結果與APOLO等[19]的研究較為一致，中位隨訪時間為9.9個月，在至少接受隨訪6個月的161例患者中，ORR為17%，完全緩解率為6%，疾病控制率為40%；mOS為6.5個月，6個月總生存率為53%，支持阿維單抗用于二線治療。

二線治療成功后，POWLES等[21]繼續開展了在一線含鉑類藥物化療后未進展的局部晚期或轉移性膀胱癌患者維持治療的研究。結果表明阿維單抗加最佳支持治療的1年總生存率(71.3%vs.58.4%)和中位總生存期(21.4vs.14.3個月)明顯優于單獨接受最佳支持治療的患者，在PD-L1陽性患者中阿維單抗組和對照組的總體生存率分別為79.1%和60.4%。阿維單抗組的mPFS為3.7個月，對照組為2.0個月。在PD-L1陽性患者中，兩組mPFS分別為5.7和2.1個月。基于該項研究，FDA批準阿維單抗用于一線含鉑化療后未進展的局部晚期或轉移性膀胱癌患者的維持治療。

2.5帕博利珠單抗 BELLMUNT等[22]率先對局部晚期或轉移性尿路上皮癌的帕博利珠單抗二線治療進行了評估，結果表明帕博利珠單抗組和化療組的mOS分別為10.3、7.4個月，ORR分別為21%、11%。在PD-L1綜合陽性分數(CPS)≥10%的人群中帕博利珠單抗和化療組的mOS分別為8.0和5.2個月。基于這項研究，帕博利珠單抗于2017年5月被FDA批準用于接受鉑類藥物化療期間或之后仍進展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含鉑類藥物化療的新輔助或輔助治療12個月內出現疾病進展的患者。FRADET等[23]研究結果表明，帕博利珠單抗組的1年和2年中位總生存率明顯高于化療組(P<0.05)，帕博利珠單抗組的ORR、完全緩解率和部分緩解率仍高于化療組(P<0.05)，再次證明了帕博利珠單抗的治療優勢。

BALAR等[24]率先對帕博利珠單抗在不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的一線治療進行評估，研究結果表明，中位隨訪時間為7.8個月，ORR為28.6%。2017年5月，帕博利珠單抗獲FDA加速批準，用于順鉑不耐受患者的一線治療。VUKY等[25]研究結果表明，帕博利珠單抗組的ORR為28.6%，33例患者(8.9%)完全緩解，73例患者(19.7%)部分緩解，mDoR為30.1個月，mOS為11.3個月，1年和2年的總生存率分別為46.9%和31.2%。在PDL-1 CPS≥10%的患者中，ORR為47.3%，mOS為18.5個月，支持帕博利珠單抗用于順鉑不耐受患者的一線治療。

也有研究表明，在未經治療的晚期尿路上皮癌患者中帕博利珠單抗聯合化療組和單純化療組的mPFS分別為8.3、7.1個月，mOS分別為17.0、14.3個月；OS分別為15.6、14.3個月；在CPS≥10%的人群中，兩組的OS分別為16.1、15.2個月。最常見的3級或4級治療相關不良事件是貧血[26]，該研究結果不支持在一線鉑類藥物化療中加入帕博利珠單抗，也不支持帕博利珠單抗在未經治療的晚期尿路上皮癌患者中廣泛應用。隨著研究的深入，FDA將帕博利珠單抗的一線適應證限制在順鉑不耐受且PD-L1 CPS≥10%，或不能耐受任何鉑類藥物治療的患者。

在一線和二線治療的研究取得成功后，研究者們將目光集中在聯合化療、聯合其他新藥物和維持治療中。GALSKY等[27]開展了在轉移性尿路上皮癌患者中，一線化療后維持帕博利珠單抗治療的研究，結果表明帕博利珠單抗組的ORR為23%，安慰劑組的ORR為10%。與安慰劑組比較，維持帕博利珠單抗組的PFS明顯更長(5.4個月vs.3.0個月)。帕博利珠單抗組的mOS為22個月，安慰劑組為18.7個月。帕博利珠單抗組是否能用于晚期尿路上皮癌患者的維持治療仍需進一步研究。

3 小 結

在過去幾年中，隨著阿特利珠單抗的出現，為晚期尿路上皮癌患者的治療提供了更多治療方案。綜上所述，不僅ICI類藥物的研究發展迅速，ADC類藥物和靶向藥物的研究也在如火如荼地進行。ADC類藥物Enfortumab Vedotin，基于ROSENBERG等[28]的研究結果，2019年12月被FDA批準用于晚期膀胱癌患者。2021年4月，ADC類藥物Sacituzumab Govitecan，基于TAGAWA等[29]的研究結果，獲FDA批準，用于治療晚期尿路上皮癌。此外，新治療靶點藥物也在不斷開發中，如新注冊的NCT04879329，旨評估在接受過含鉑類藥物化療且表達HER2的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，Ddisitamab Vedotin(RC48-ADC)作為二線治療的有效性和安全性。

在未來一段時間內，優化已批準療法的順序和組合，尋找其他高效的可預測反應的生物標志物，探索新的治療靶點，以及開發新型安全、有效的治療方法仍然是重要的研究方向。