靶向胰腺癌基質治療策略研究進展

周新源，劉 楠，張 盼，霍美蓉

（中國藥科大學藥學院藥劑系，南京210009）

胰腺癌是高度致死的實體腫瘤，由于早期診斷困難，絕大多數患者確診時已是晚期［1］，即使小部分確診為局部可切除的患者，其術后5年存活率也低于20%［2］。纖維結締組織增生（desmoplasia）是胰腺癌最為主要的病理特征［3］，在腫瘤細胞周圍構成了致密的基質物理屏障，嚴重阻礙化療藥物的遞送和免疫細胞浸潤［4］，造成腫瘤細胞對化療、放療和免疫治療均具有高度抵抗性。在胰腺癌纖維化進程中，以腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）為主的腫瘤基質扮演著重要角色［5］。胰腺癌細胞通過分泌音猬因子（SHH）、轉化生長因子（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）［6］激活靜息的成纖維細胞大量分化為具有肌成纖維細胞表型的CAFs［7］。激活后的CAFs 大量分泌包括透明質酸、膠原、纖連蛋白和細胞黏合素C 在內的多種ECM（圖1）［8］，CAFs 還可以自分泌TGF-β 自我維持病理循環［9］，使得胰腺癌基質纖維化不斷地發生，腫瘤基質占腫瘤體積的比例高達90%［10］。高度纖維化的腫瘤基質極大地升高了間質液壓，大幅擠壓瘤內血管，嚴重削弱藥物和免疫細胞的殺傷效果［11］，使瘤內處于高度乏氧和酸化條件下，瘤內血管新生（angiogenesis）加劇，形成了惡性循環。腫瘤基質內存在多種由CAFs 旁分泌的細胞因子和生長因子，如胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、趨化細胞因子5（CCL5）、白細胞介素8（IL-8），促進胰腺癌細胞耐藥［12］、生長、侵襲和轉移［13-14］。基質中大量三維網狀結構的ECM 不僅是物理屏障……