不同血液凈化方式對尿毒癥病人皮膚瘙癢療效的研究進展

竇俊凱，陶秀彬，馬 原，吳銀銀

尿毒癥皮膚瘙癢(UP)是血液透析(HD)病人最常見的癥狀之一[1]，據最新流行病學統計，全球范圍內大約40%的尿毒癥病人患有中度及重度皮膚瘙癢癥狀，我國尿毒癥病人有中度及以上皮膚瘙癢者達48.78%[2]。UP臨床治療非常困難，目前除了藥物治療，不同方式的血液凈化也是UP病人主要的治療方式之一，如高通量血液透析(HFHD)、血液透析濾過(HDF)、血液灌流聯合血液透析(HP+HD)、腹膜透析(PD)等，在臨床上也都取得了一定的效果，但國內外的報道中缺乏較全面的對不同透析方式緩解UP的比較性研究，國內目前只有唐倩[3]對血液灌流(HP)與HFHD治療UP做了一項定量分析。本研究主要是將不同血液凈化方式治療UP效果進行綜合性比較，并描述UP病人皮膚瘙癢原因和不同透析方式原理，以便為臨床醫務工作者能針對UP病人的具體情況，選擇有效的透析方式，緩解UP病人瘙癢的痛苦，提高生活質量，同時也為日后研究不同血液凈化方式治療UP的具體比較研究提供參考。

1 尿毒癥病人皮膚瘙癢評估

皮膚瘙癢是讓尿毒癥病人感到最不適的癥狀之一，有研究表明，UP可導致睡眠障礙、生活質量下降、抑郁甚至病死率升高[4]。UP的臨床表現雖然多變，但也有一定規律性。國內一項調查表明，瘙癢多好發于背部與下肢，并且于夜間和冬天更多見[5]。對于UP程度的評估主要應用國外已經開發并驗證的測量工具，如單維度瘙癢程度量表：數值評分量表(NRS)、視覺模擬評分量表(VSA)、語言評分量表(VRS)；多維度量表：5-D瘙癢量表、14項尿毒癥皮膚瘙癢量表。其中運用最廣泛的是VSA與5-D瘙癢量表。

2 尿毒癥病人皮膚瘙癢的原因

2.1 甲狀旁腺素(PTH)與β2微球蛋白(β2-MG) 尿毒癥病人常會發生低鈣血癥，長時間對甲狀旁腺刺激會引起甲狀旁腺功能亢進進而分泌大量PTH入血。PTH與β2-MG屬于中、大分子多肽物質，一般的HD治療難以清除，大多數研究者在進行UP發生機制的研究中都發現病人PTH、β2-MG含量過高與UP的發生有關。Makhlough等[6]的一項橫斷面研究表明，患有甲狀旁腺功能亢進的尿毒癥病人皮膚瘙癢評分要高于未患有者，UP病人血清完整PTH水平要明顯高于沒有皮膚瘙癢的尿毒癥病人。國內很多學者利用可以有效清除血液內中、大分子的透析方式(如HFHD、HP等)對UP病人進行治療后發現，許多病人的瘙癢癥狀都得到了不同程度的改善。國內學者李麗等[7]的研究發現，病人血液中PTH與β2-MG含量降低后瘙癢癥狀也隨之緩解。Andoh等[8]對小鼠臉頰與鼻背區域皮內注入β2-MG后發現局部注射部位出現瘙癢，并通過實驗進一步證明了β2-MG可能會誘導表達瞬時受體電位香草酸受體1(TRPV1)初級感覺神經元產生瘙癢。

2.2 炎癥反應 尿毒癥病人由于體內代謝廢物不能及時排出，透析過程中透析液含有的內毒素以及與生物透析膜的相容性問題等，使病人機體處于炎癥反應狀態。目前炎癥反應是UP發生機制的兩大主要假說之一，多項研究已經證實了UP的發生與C反應蛋白(CRP)、白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素31(IL-31)等炎性介質有關。CRP是機體發生炎癥反應的重要指標，梁馨苓等[9]認為CRP可作為尿毒癥病人慢性炎癥的預測因子。Malekmakan等[10]研究發現，UP病人與高水平的CRP有正相關。Tseng等[11]發現，素食病人發生皮膚瘙癢例數較非素食者少，6例非素食UP病人飲食改為素食后發現，病人CRP濃度下降，皮膚瘙癢癥狀緩解，間接證明了CRP與尿毒癥皮膚瘙癢有關。Fallahzadeh等[12]發現，IL-2在UP的發生中具有潛在作用。

2.3 鈣、磷代謝紊亂 尿毒癥病人由于低鈣血癥繼發甲狀旁腺功能亢進及胃腸道癥狀等原因，容易導致鈣磷代謝紊亂，皮膚中磷酸鈣(CaP)的沉積可能是引起皮膚瘙癢的重要因素。Keshari等[13]最新一項實驗研究指出，CaP的沉積可誘導局部皮膚IL-6激活，IL-6可能會與背根神經節(DRG)細胞中的受體結合，激活布魯頓酪氨酸激酶(p-BTK),p-BTK會上調DRG細胞的胞外調節蛋白激酶(p-ERK)，引起局部皮膚瘙癢。

2.4 化學傳導物質 調查研究發現，維持性血液透析UP病人血清中的某些化學傳導物質較高。國內學者梁云川等[14]研究發現，HD病人透析前后血清組胺含量具有明顯差異，透析后血清組胺上升，瘙癢程度加重。這與Narita等[15]調查發現透析間期UP發病率為50%～90%，而透析前為15%～49%的結果相符合。組胺的增多可能與血液長期與透析器接觸產生的過敏反應、肥大細胞激活直接釋放組胺等有關，當然也有許多研究表明，抗組胺治療在臨床并不都能取得良好的療效，因此認為組胺是主要致敏物質的假說遭到了質疑。最新研究指出，UP可能與血清中5-羥色胺升高有關，Mehrpooya等[16]利用米氮平(5-羥色胺受體阻滯劑)對病人進行治療后發現，病人皮膚瘙癢癥狀改善，從而間接證明了5-羥色胺導致皮膚瘙癢的可能性。當然，其他致癢的化學物質還需要不斷探索證實。

2.5 阿片受體的表達 阿片受體的假說近幾年成了熱點，研究發現m-μ阿片受體與k阿片受體是與皮膚瘙癢信號有關的受體。病人發生UP與中樞和外周阿片受體的表達異常有關。據報道，μ阿片受體的激活導致瘙癢加重，k阿片受體的激活作用相反[17]。Wieczorek等[18]研究發現，維持性血液透析尿毒癥病人皮膚瘙癢與非瘙癢病人相比，外周皮膚阿片受體表達下降，并且k阿片受體與皮膚瘙癢明顯相關。另外一項服用Difelikefalin(k阿片受體激動劑)藥物的隨機對照試驗也顯示，Difelikefalin藥物緩解皮膚瘙癢效果明顯[19]。

2.6 尿素清除指數(Kt/V) Kt/V可反映透析充分性，腎臟病預后質量指南(KDOQI)表明，Kt/V在1.2～1.4時透析才能達到治療效果[20]。已有對Kt/V與皮膚瘙癢進行相關性分析的多項研究。Ko等[21]的一項前瞻性隊列研究顯示，Kt/V與瘙癢程度呈明顯負相關，并指出Kt/V為1.5才是治療皮膚瘙癢的最小值。Tinoco等[22]的研究也指出，透析質量可能是皮膚瘙癢的保護因素。而Malekmakan等[10]發現瘙癢與透析充分性之間存在正相關。這些結果的差異需在未來研究中進一步驗證。

2.7 皮膚干燥 透析脫水過程會使得病人丟失大量水分，長時間的透析治療會導致病人皮膚汗腺萎縮、角質層脫水，最終引起皮膚含水量下降，皮膚干燥。Ozen等[23]研究發現，皮膚干燥病人HD治療發生皮膚瘙癢的可能性比不干燥者高20%。但有研究報告，并非皮膚干燥者都有皮膚瘙癢，這可能與所調查病人瘙癢的程度不同有關，說明瘙癢的產生可能是多因素作用的結果。

3 不同血液凈化方式對瘙癢的影響

3.1 HD HD是根據彌散原理利用透析器中的半透膜將血液中的一些代謝廢物清除，并維持血液中K+、Ca2+、Na+等重要電解質平衡的血液凈化方式之一。有研究指出，只通過HD治療的病人皮膚瘙癢的緩解率僅為21.1%[24]。這可能與普通透析器中的半透膜只能濾過小分子物質，對于較大的中分子及蛋白質結合物清除能力差[25]。張明霞等[26]通過單純HD治療與血液灌流聯合HD治療的對照試驗研究發現，HD治療對β2-MG、PTH清除效果不明顯，皮膚瘙癢癥狀沒有得到有效緩解。

3.2 HFHD HFHD與普通HD的區別主要在于透析膜特性不同，HFHD一方面可以利用彌散作用去除小分子物質，另一方面HFHD膜多為合成膜，膜表面具有疏水性，對蛋白質及較大的中間分子有很好的吸附作用，而且HFHD膜的生物相容性較低通量好。Jiang等[27]通過對HFHD與HDF的一項隨機對照試驗研究表明，HFHD對于UP的治療效果優于HDF，并指出這與微炎癥反應的減輕有關。劉偉等[28]通過一項低通量與高通量HD的對照試驗發現，HFHD可以減少UP以及其他并發癥的發生，并也認為這與機體內微炎癥狀態的改善有關。Han等[29]研究進一步表明，HFHD可以降低體內炎性反應主要在于，與低通量血液透析相比，HFHD病人體內血清蛋白質明顯減少，誘發的生物反應隨之減少。以上研究表明，炎性反應在UP的發生機制中有重要作用。需要注意的是，HFHD容易引起蛋白質(包括白蛋白)的丟失，因此在進行HFHD過程中需要注意病人機體蛋白質情況。

3.3 新型中型截留膜的血液透析(MCO HD) 新型中型截留膜(MCO)是一種新型膜，目前國內外對此研究數據較少。最新研究表明，MCO HD較HFHD可以有效清除各種中間分子；對于較大的中分子物質清除，MCO HD的效果甚至超過血液濾過；但MCO HD過程中白蛋白的丟失超過了HFHD與血液濾過[30]。這與García-Prieto等[31]的研究結果基本一致。目前僅查到一項MCO HD與HFHD治療UP效果的研究，報告顯示MCO HD治療病人UP與提高生活質量方面優于HFHD[32]，提示未來可以開展相關隨機對照試驗進行深入研究。

3.4 HDF HDF是利用彌散原理濾過小分子物質，對流原理清除血液中的中、大分子物質，同時還可以通過透析裝置產生的吸附作用去除低分子量蛋白結合物。張芬等[33]通過對HDF與HD病人的對照試驗發現，HDF組病人皮膚瘙癢緩解率為66.7%，HD組病人僅為18.8%。HDF與HFHD各有自己的優勢，有研究發現HDF對于鈣離子的清除優于HFHD，而在皮膚瘙癢的治療上，HFHD治療效果要更為明顯[34]，這與李娟等[35]的研究結果一致。而孟嵩[36]的研究認為，HDF與HFHD對UP病人的瘙癢癥狀改善都較為明顯，HFHD要略優于HDF。但HDF本質是在體外模仿腎小球濾過，需要大量置換液，并且操作較復雜，成本較HFHD高，因此建議將HFHD作為治療UP病人的優選。

3.5 HP+HD HP運用的血液灌流器是一種由中性大孔有機樹脂構成的高分子聚合物，它利用了物理吸附的作用，在清除血液中中、大分子物質過程中具有吸附容量大、吸附速度快及吸附效率高的特點，但對小分子物質如肌酐、尿素氮等清除效果較差，所以聯合HD可以彌補這一不足。目前HP+HD治療UP被認為是相對理想的治療方式，對于中、大分子的清除效果，學者普遍認為HP+HD>HDF>HFHD>HD。HP設備(RHA)有5種型號，國內應用最廣泛的是HA130。童仙女[37]通過HD與HP+HD的對照試驗發現，HP+HD組皮膚瘙癢病人改善率達91.6%，血液中PTH、β2-MG等中大分子物質明顯減少。鄧偉謙[38]研究指出HP+HD對于血清鈣、磷與PTH的清除率要優于HDF。張成果等[39]對HD組、HD+HP組、HDF組進行對照研究表明，HD+HP組在瘙癢緩解率上要高于HDF組，并且HDF治療瘙癢無效的病人在改用HD+HP治療后，UP癥狀得到改善。有研究者進行了一項HDF、HP+HDF及HD的對照試驗，最后發現HP+HDF對UP的改善作用強于HDF，HDF組優于HD組[40]。也有研究發現，每周3次HDF對于皮膚瘙癢緩解效果要優于每周1次HP+HD[41]。謝少庭等[42]通過HD、HD+HP、HDF+HP的隨機對照研究認為，在緩解UP癥狀中HDF+HP要優于HD+HP。除了最常用的HA130灌流器，有研究者對其他灌流器型號的作用進行了研究。一項最新的研究顯示，HA330(RHA的不同型號)對于中大分子、炎癥介質、內毒素的清除與改善難治性皮膚瘙癢方面要優于HA130[43],而目前對HA330的研究尚不多，能否在臨床廣泛應用于治療難治性皮膚瘙癢病人還需開展大規模的隨機對照研究。因此得出，緩解UP癥狀的效果：HDF+HP>HD+HP>HDF或HFHD>HD。雖然HP+HD或HP+HDF治療UP效果明顯，但費用昂貴，選擇時應考慮病人的經濟負擔。

3.6 PD 不同于血液透析，PD是利用彌散、對流與超濾原理，它具有保護殘余腎功能、對心血管系統影響小、治療費用較小等優點，目前也已經在臨床廣泛應用。Wu等[44]在研究報告中指出，接受PD治療的病人較接受HD治療的病人發生瘙癢情況明顯減少，這可能與PD病人殘余腎功能的保留以及炎癥反應較少有關。金東華等[24]在對HD、HDF與PD 3種方式治療UP病人中發現，PD組與HDF組都優于HD組，但PD組與HDF組比較無明顯差異，這與呂紅紅等[45]的研究結果基本一致。李姝瑾[46]將UP病人進行上述同樣的分組研究發現，改善皮膚瘙癢癥狀的效果：PD組>HDF組>HD組。差異可能因UP病人殘余腎功能、瘙癢程度等不同造成，未來還需要納入更大樣本量進行隨機對照研究。但綜合考慮，PD較HDF治療更簡便，成本也較小，適合偏遠地區病人。臨床工作中可以根據病人實際情況綜合考慮，選擇合適的透析方式。

4 小結

UP的病理生理機制復雜，可能主要與PTH、β2-MG等中大分子、炎癥反應、阿片受體表達、鈣磷紊亂等有關。目前尚無特效療法，血液凈化是UP病人主要治療方式之一，透析方式的選擇直接影響治療的效果。不同的透析方式各有其優缺點，臨床醫務人員應根據病人瘙癢程度、經濟狀況、居住情況及血液生化指標(如白蛋白、鈣、磷及PTH)等進行綜合考慮，為病人選擇安全、經濟及有效的透析方式，減輕病人皮膚瘙癢痛苦，預防其他并發癥發生，使治療效果最大化。相信隨著血液凈化技術的發展以及對瘙癢機制的進一步研究，尿毒癥病人皮膚瘙癢癥狀會得以控制，生活質量得到提高。