1例注射用氨芐西林鈉致粒細胞缺乏不良反應

曹譯丹，王南，劉敏，馬潔*（.吉林大學第一醫院藥學部，長春 300；.吉林大學第一醫院手足外科，長春 300）

1 臨床資料

患者男，54歲，因“雙側鼻腔鼻塞4年余、加重10 d”，于2020年10月12日入院。患者4年前無明顯誘因出現雙側鼻腔鼻塞，偶有打噴嚏、流鼻涕，夜間睡眠間斷打鼾。近10余日來鼻塞癥狀進行性加重，伴有劇烈咳嗽，氣喘伴黃黏痰，偶有憋氣，為求進一步診治來本院，以“鼻息肉”收入耳鼻喉科。既往史：2個月前于當地醫院診斷為“哮喘”，后不規律服用藥物（具體不詳）治療；否認食物、藥物過敏史；否認家族遺傳病病史。入院查體：體溫36.0℃，脈搏78次·min－1，呼吸16次·min－1，血壓122/89 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），體質量72 kg。患者一般狀態可，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及明顯干濕啰音，外鼻無畸形，鼻中隔略彎曲，雙側下鼻甲肥大，雙側總鼻道可見荔枝肉樣新生物。余查體未見異常。血常規：白細胞（WBC）12.52×109·L－1↑，中性粒細胞百分比（NE%）0.86↑；C-反應蛋白（CRP）58.53 mg·L－1↑；尿常規、凝血常規、肝腎功能等未見異常。輔助檢查：肺CT顯示支氣管炎，右下肺可見斑片狀及團絮狀高密度影，左肺下葉炎性結節。肺功能檢查：極重度混合型通氣功能障礙。初步診斷：鼻息肉、鼻中隔偏曲、雙肺肺炎、支氣管哮喘。患者肺功能較差，入院后即轉入呼吸科，給予抗炎、平喘、止咳、化痰對癥治療。具體用藥：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg＋吸入用布地奈德混懸液2 mg tid，霧化吸入，2020年10月12日—11月6日；多索茶堿注射液0.2 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL q12 h ivgtt，10月12日—11月6日；注射用氨芐西林鈉（四川制藥制劑有限公司，批號：190901B）4.5 g＋0.9%氯化鈉注射液150 mL q8 h ivgtt，10月12日—10月28日；氯雷他定片10 mg qd po，10月12日—10月17日；孟魯司特鈉片10 mg qd po，10月12日—10月17日。10月17日患者一般狀態尚可，仍有咳嗽、咳痰，喘憋明顯減少，患者自述口干、嘴唇發干，當日停用氯雷他定片和孟魯司特鈉片，余藥物繼續應用。10月20日患者一般狀況良好，復查肺功能較前明顯改善，WBC 9.01×109·L－1，NE% 0.53，轉回耳鼻喉科擇期行鼻息肉手術，于耳鼻喉科繼續沿用呼吸科霧化和靜脈用藥方案。10月22日，患者于鼻內鏡下行雙側鼻腔鼻竇腫物切除和鼻中隔黏膜部分切除術。患者術后一般情況穩定，繼續給予硫酸沙丁胺醇和布地奈德霧化吸入，給予多索茶堿注射液平喘，氨芐西林抗感染治療，術后48 h抽出鼻腔內填塞物。患者于10月28日夜間出現發熱，體溫最高達38.5℃，余無明顯陽性體征，急查血常規：WBC 0.84×109·L－1，NE% 0.06，中性粒細胞絕對值（NE）0.05×109·L－1；CRP 3.26 mg·L－1；降鈣素原（PCT）0.18 ng·mL－1。提請血液科和臨床藥學科會診，血液科建議完善骨穿，排查血液系統疾病（患者家屬拒絕）；臨床藥師建議警惕藥品不良反應（注射用氨芐西林鈉可能性大）。臨床醫師當日停用注射用氨芐西林鈉，余藥物繼續應用。2 d后，患者發熱減退。10月31日，WBC 1.24×109·L－1，NE% 0.16，NE 1.02×109·L－1；11月2日，復 查WBC 3.28×109·L－1，NE% 0.31，NE 2.12×109·L－1。11月6日患者一般狀態尚可，雙側鼻腔通氣好，無發熱，無其他特殊不適主訴，WBC 6.12×109·L－1，NE% 0.50，NE 3.08×109·L－1，停用所有藥物，辦理出院。

2 討論

本例患者既往無血液病病史，因肺炎經驗性應用氨芐西林4.5 g q8 h ivgtt抗感染治療，16 d后出現粒細胞缺乏伴發熱，感染指標未見異常，鼻腔無感染征象，排除因感染導致粒細胞減少。停用氨芐西林后粒細胞逐漸恢復，停藥9 d后粒細胞恢復正常，注射用氨芐西林鈉說明書中提到不良反應包含粒細胞減少，符合該藥已知不良反應類型。同期應用的吸入用硫酸沙丁胺醇和吸入用布地奈德混懸液以及多索茶堿注射液均無致粒細胞減少相關不良反應報道，且氨芐西林停藥期間上述藥物未予停用或減量，可以排除合并用藥導致不良反應的可能性。患者粒細胞缺乏癥的發生與氨芐西林的使用有時間相關性，通過諾氏評估量表法[1]，分值為8分，為很可能有關，考慮粒細胞缺乏為氨芐西林所致。

氨芐西林為廣譜半合成青霉素類抗菌藥物，臨床主要用于治療呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內膜炎及敗血癥等。氨芐西林也可作為首選藥物治療青霉素敏感的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、腸球菌、單核細胞增多李斯特菌等所致的腦膜炎[2]。氨芐西林說明書記載其不良反應與青霉素相仿，以過敏反應為常見；粒細胞和血小板減少為偶見不良反應（發生率在0.1%～1%）。僅有少數案例報道了類似不良反應。其中林菁等[3]報道了氨芐西林可引起粒細胞減少；Kumar等[4]報道了3例兒童接受高劑量（150～400 mg·kg－1）氨芐西林治療 3～12 d后出現中性粒細胞缺乏，WBC和中性粒細胞分別在停藥后4～11 d內恢復正常。本例患者應用氨芐西林16 d，NE由2.98×109·L－1降至0.05×109·L－1，屬于嚴重粒細胞缺乏，近年國內外未見報道，較為罕見。

分析不良反應發生原因如下：頭孢菌素類及青霉素類引起粒細胞減少的機制主要包括免疫反應[5]和骨髓抑制[6]，同種抗菌藥物引起粒細胞減少存在多種作用機制。β-內酰胺類抗菌藥物可通過免疫介導破壞中性粒細胞，從而導致粒細胞缺乏[7]。此類不良反應常與使用劑量相關。Watts等[8]的研究表明某些抗菌藥物在高濃度時會抑制骨髓粒-巨細胞集落的生長，對骨髓前體細胞具有直接的毒性作用，且這種毒性與劑量相關[9]。劉金梁等[10]亦證實β-內酰胺類抗菌藥物導致的粒細胞減少具有劑量累積性。國外一項關于感染性心內膜炎患者長期應用抗菌藥物治療的研究[11]表明，由青霉素引起中性粒細胞減少的患者中，藥品的使用劑量幾乎均在12 g·d－1以上。青霉素類藥物導致的粒細胞缺乏與使用藥品的療程密切相關。鐘晗等[12]報道的關于β-內酰胺類藥物導致粒細胞缺乏的病例發生在用藥2周后，Whitman等[13]亦報道過類似病例。氨芐西林說明書給藥劑量為4～8 g·d－1，重癥感染患者可增加至12 g·d－1，最高劑量為14 g·d－1。本例患者應用氨芐西林13.5 g·d－1，處于日劑量上限，且連續應用16 d，該患者粒細胞缺乏癥不排除與氨芐西林大劑量且長療程應用相關。

抗菌藥物導致中性粒細胞減少的發生率通常與年齡有關，其中45～64歲患者的病死率為3.48%[14]。此外β-內酰胺類抗菌藥物導致白細胞減少后，如換用其他同類抗菌藥物，亦可再激發此類不良反應的發生[9]。

本案例提示氨芐西林大劑量長期使用有可能造成粒細胞缺乏，臨床需引起重視，特別是對老年患者。應用氨芐西林時應注意用藥療程、定期監測血常規，若發生血液系統相關不良反應，應及時停藥及對癥治療，以避免發生嚴重的醫源性事件。