吉西他濱聯合卡瑞利珠單抗致皮疹1例

任靜，李永偉*，胡志強，傅柄鋼，李璐（.安岳縣人民醫院藥劑科，四川 資陽 650；.四川省腫瘤醫院臨床藥學部，成都 60000；.四川省腫瘤醫院皮膚科，成都 60000；.四川省腫瘤醫院頭頸放療科，成都 60000）

藥疹是最常見藥物過敏反應類型，可累及2%的住院患者，多數屬于非劑量依賴性的B型不良反應，這些反應常由免疫機制介導產生，且通常無法預測[1-2]，甚至可危及生命，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發性發疹性膿皰病、伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹等[3]。隨著抗腫瘤藥物增多，傳統化療藥物、靶向和免疫治療聯合用藥導致毒副作用增強，所致皮疹等皮膚毒性常見，且表現和形態各異，嚴重皮膚反應會導致抗腫瘤治療調整甚至停藥[4-5]。

1 病史摘要

患者，男，49歲，鼻咽非角化型癌（T3N2M0）放化療后靶向治療后復發，于2020年9月24日入院治療。本次予以吉西他濱1600 mg d1，8＋順鉑40 mg d1～3＋卡瑞利珠單抗200 mg d1 q3 w抗腫瘤治療?；颊呒韧鶡o過敏史，既往用藥中未出現皮疹等過敏反應。

入院后予以抗感染、止痛、止吐等支持治療，所用藥品包括曲馬多緩釋片、頭孢曲松、替硝唑、復方二氯醋酸二異丙胺、重組人表皮生長因子外用溶液、腸內營養粉劑、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁。患者于9月28日開始抗腫瘤治療，化療后第5日（10月2日）早上出現皮疹，具體表現為頸部最先出現散在斑丘疹（直徑約2 mm）伴成片皮膚發紅，伴瘙癢，軀干和雙下肢近端散在皮疹，10月2日22時患者腰部、腹部新增成片皮疹，色紅、皮溫稍高，伴瘙癢，異丙嗪（25 mg im st）處理，瘙癢稍緩解，后開始口服地氯雷他定（5 mg po qd），并停用其他所有藥物。第7日，皮疹背部新增皮疹，腰部、雙下肢散在皮疹增多，第8日予以吉西他濱化療，當日皮疹更為嚴重，表現為以腰部、背部和四肢近端為主且進一步增多，呈片狀紅色斑丘疹，并進一步累及腹股溝、小腿等部位，全身皮疹面積約占體表面積的60%～70%（見圖1）。出現皮疹期間，均未伴破潰、滲液和呼吸困難等不適，嗜酸性粒細胞數目，轉氨酶、肌酐等血常規和生化指標未見異常。接下來3 d內，頸部、背部皮疹稍變暗減退。皮疹出現第7日（10月9日），皮膚科會診，診斷為藥疹，建議停用可能致敏藥物（吉西他濱、卡瑞利珠單抗、頭孢曲松、替硝唑、白蛋白），口服地氯雷他定、復方甘草酸苷片。

圖1 患者皮疹出現第3日

臨床藥師查閱既往病例和問診患者、并查閱資料，考慮皮疹主要為吉西他濱所致，但不排除卡瑞利珠單抗，可給予抗組胺藥和激素對癥處理，待皮疹消退后再考慮重啟抗腫瘤治療。評估患者皮疹未累及面部或眼部、口腔、生殖器等黏膜未見破損，無發熱（超過38℃），皮膚無觸痛或起泡，喉部發緊或呼吸困難等重癥皮膚反應征象。目前皮疹擴散較快，暫不建議熱水浴，避免引起低血壓致暈倒，可使用不含酒精的外用保濕劑[6]。建議醫師可全身性應用糖皮質激素控制皮疹，若瘙癢持續則予以抗組胺藥物對癥處理。同時使用復方甘草酸苷片，注意監測電解質，避免出現低鉀。

10月9日醫師予以甲潑尼龍（40 mg ivgtt qd）、地氯雷他定（5 mg po qd）和復方甘草酸苷片（2片po tid）等處理，3 d后皮疹好轉，皮疹顏色變暗、面積縮小，伴輕微瘙癢，遂停藥出院。隨訪患者訴出院2 d后皮疹完全消退不伴瘙癢（見圖2）。后患者再次入院擬行下一周期抗腫瘤治療，查體示皮疹完全消退，皮膚光滑，膚色與正常皮膚無異，未見色素沉著及瘢痕（見圖3）。

圖2 患者皮疹出現后第10日

圖3 患者皮疹痊愈后照片

2 討論

2.1 藥疹的識別和所致藥物的分析

根據美國國立癌癥研究所的不良事件通用術語評估標準（NCI CTCAE 5.0版）[7]，患者符合皮疹覆蓋體表面積大于30%伴或不伴有輕微癥狀為2級。

皮膚科根據皮疹特點診斷藥疹。藥疹通常為Ⅳ型過敏反應，在開始藥物治療后5～14 d內發疹，但之前已致敏的個體可能在1～2 d內發生[8]。以斑丘疹、丘疹為最常見表現形式，偶爾有膿皰或大皰，主要累及軀干和四肢近端[1，8]。該患者的皮疹表現符合Ⅳ型過敏反應的典型特征，且患者出現皮疹當日無致敏的可疑藥物，排除Ⅰ型過敏反應。

根據專家共識推薦的藥物過敏評估流程[9]，臨床藥師篩查疑似過敏藥物和評估病史。

2.1.1 疑似致敏藥物初篩 篩查皮疹發現前近2周內的藥物包括曲馬多緩釋片、頭孢曲松、替硝唑、復方二氯醋酸二異丙胺、重組人表皮生長因子外用溶液、腸內營養粉劑、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁、順鉑、帕洛諾司瓊、卡瑞利珠單抗、吉西他濱。根據說明書信息、文獻資料，初篩致皮疹的藥物包括吉西他濱、順鉑、卡瑞利珠單抗、頭孢曲松、替硝唑、人血白蛋白。但頭孢曲松、替硝唑、順鉑和人血白蛋白所致的過敏反應大多為I型過敏反應[8，10-11]，頭孢曲松雖偶有Ⅳ型過敏反應報道，但患者藥疹出現常伴高熱和浮腫，甚至為大皰表皮松解型藥疹[12-14]，故從皮疹類型、發生率及具體表現來看頭孢曲松引起該患者皮疹的概率很小。初篩考慮卡瑞利珠單抗和吉西他濱所致皮疹可能性更大。

2.1.2 臨床病史評估 說明書提示吉西他濱所致皮疹約25%，多為輕度，3級皮疹不到1%（NCI CTCAE 2.0版），為非劑量限制毒性，且約10%伴瘙癢。目前國內外吉西他濱致皮疹的病例分析較少，且多為輕度，對癥處理均能有效控制，偶有嚴重個案報道[15]。劉霞等[16]統計36例吉西他濱所致藥疹報告顯示，出現皮疹的中位時間為6 d（1～18 d），持續時間5～20 d，均發生于首次應用吉西他濱時。多數表現為頭頸部、軀干有紅色斑丘疹，超過半數患者伴有瘙癢。其中2例使用吉西他濱2d后出現頸胸部紅色針尖樣皮疹，突出皮膚表面，伴瘙癢。皮疹逐漸波及全身，范圍大于50%體表面積，主要集中在胸、腰背、腋窩、腹股溝、會陰、臀部等處[16]。該患者皮疹發生時間和特征與文獻報道相符。

卡瑞利珠單抗為PD-1抑制劑，于2019年在中國上市，報道的不良反應數據有限。PD-1所致皮疹的數據主要來自納武利尤單抗和帕博利珠單抗，發生率為6.7%～32%，3～4級皮疹發生率為0.3%～4%。皮膚毒性通常發生在治療的早期，出現的中位時間為4～7周，但也可出現在用藥后幾天內，主要表現為紅斑，皮疹（斑丘疹、膿皰疹），瘙癢[17]。說明書提及卡瑞利珠單抗所致免疫相關皮膚不良反應約為2.8%，其中3級反應為0.7%，發生皮膚反應的中位時間為1.6個月（0～14.4月），持續的中位時間為2.0個月（0～16月），其中64%病情緩解，緩解的中位時間為2.6個月（0～16.5月）。文獻報道卡瑞利珠單抗單藥所致皮疹發生率為16%（15/93），皮疹均為1～2級，聯合化療時（吉西他濱＋順鉑），1～2級皮疹發生率為65%（15/23），3級發生率為4%（1/23）[18]。

回顧本病例，患者在吉西他濱、卡瑞利珠單抗用藥后第5日出現皮疹，2～3 d內迅速擴散全身，以軀干和雙下肢近端為主；再次使用吉西他濱當日皮疹分布擴散明顯加快，面積達高峰，地氯雷他定抗過敏治療后，皮疹穩定，稍有消退，但效果不明顯。后加用糖皮質激素短程（3 d）處理后，皮疹明顯好轉。從時間關聯性上，吉西他濱較卡瑞利珠單抗出現皮疹時間通常更短，與吉西他濱更吻合，尤其第二次使用吉西他濱當日，皮疹迅速加重，而僅個別使用卡瑞利珠單抗患者用藥幾天內會出現皮疹；從皮疹分布、嚴重程度、轉歸等臨床表現來看，盡管吉西他濱、卡瑞利珠單抗單用時，皮疹均輕度，尤其是卡瑞利珠單抗無3級皮疹的報道，不良反應有自限性，且相關皮膚反應通?；謴蜁r間更長，吉西他濱也有個案報道出現類似皮疹患者。

根據不良反應關聯性評價分析，吉西他濱所致皮疹為很可能，卡瑞利珠單抗為可能。但根據上述的研究數據分析，吉西他濱聯合卡瑞利珠皮疹的發生率和發生程度，似乎較單藥更高、更嚴重。綜上考慮該皮疹主要為吉西他濱所致，但不排除卡瑞利珠單抗疊加效果。

2.2 建議

立即停用可能誘發藥物是處理Ⅳ型過敏反應的關鍵，正在使用多種藥物的患者，應停用非必需藥物。需注意的是，斑丘疹在極少數情況下可能是重癥皮膚反應的前驅征象[3，19]，故同時應評估患者是否存在其他警示征象，包括高熱、面部水腫、黏膜炎、皮膚觸痛、水皰、呼吸困難、嗜酸性細胞增加、累及臟器等[3，9]。根據現有藥物過敏的專家共識，Ⅳ型過敏反應主要使用抗組胺藥物和糖皮質激素對癥處理[9]。雖然缺乏隨機對照試驗評估，但抗組胺藥對抗腫瘤治療效果無不利影響，且毒副作用輕微，重啟治療時預處理也可以給予患者更多的安全感，故臨床藥師建議下周期抗腫瘤治療前可以使用抗組胺藥如苯海拉明預處理。

考慮該患者雖上周期治療出現大面積的皮疹，但評級為2級，且抗腫瘤藥物后線治療可選藥物有限，Ⅳ型過敏反應與劑量無關，故建議可繼續采用原抗腫瘤治療方案和劑量治療，但重啟治療時可考慮予以苯海拉明、地塞米松等預處理。

3 小結

抗腫瘤治療的發展和聯合治療的趨勢，使得不良反應復雜化，腫瘤常因不良反應調整治療，需多學科協作。本案例以臨床藥師視角，展示臨床藥師在多學科協作中的作用，為臨床實踐提供參考，降低患者的用藥風險。