某院利妥昔單抗超說(shuō)明書用藥現(xiàn)狀及合理性分析

邢進(jìn)遠(yuǎn)，盧曉靜，張旭鋒，史香芬，李洪盟，杜書章，張曉堅(jiān)（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052）

利妥昔單抗（rituximab）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的人鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體。它與B淋巴細(xì)胞上CD20抗原結(jié)合通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性導(dǎo)致 B淋巴細(xì)胞溶解，并能抑制B淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡。1997年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)利妥昔單抗上市（批準(zhǔn)適應(yīng)證見表1）[1]。2000年，利妥昔單抗在中國(guó)上市，獲批的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤、先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤[2]。

表1 利妥昔單抗FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證 Tab 1 FDA approved indications for rituximab

隨著利妥昔單抗臨床使用經(jīng)驗(yàn)的增加以及臨床試驗(yàn)的廣泛開展，在國(guó)內(nèi)外臨床上出現(xiàn)了各種超說(shuō)明書使用的現(xiàn)象。美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)將超說(shuō)明書用藥定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在 FDA 批準(zhǔn)的說(shuō)明書之內(nèi)的用法[3]。藥品說(shuō)明書的更新存在一定的滯后性，使得在實(shí)際的臨床治療過(guò)程中，超說(shuō)明書用藥成為國(guó)內(nèi)外均常見的現(xiàn)象。藥品說(shuō)明書在我國(guó)被視為法律規(guī)范，在醫(yī)療案件中用于論證醫(yī)療行為的合理性[4]。超說(shuō)明書用藥容易引起醫(yī)療爭(zhēng)議和醫(yī)患糾紛，因而近年來(lái)醫(yī)務(wù)人員越來(lái)越關(guān)注超說(shuō)明書用藥的規(guī)范化管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)超說(shuō)明書用藥的監(jiān)管，確保用藥合理性及醫(yī)療安全。因此，本文就本院利妥昔單抗的使用情況進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，討論其超說(shuō)明書用藥的合理性以及超說(shuō)明書用藥的管理，以期為其臨床使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源

調(diào)取本院2020年1月1日—12月31日使用利妥昔單抗的4014例處方（包含門診處方及住院醫(yī)囑），按照疾病診斷是否為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行分類。

1.2 研究方法

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱收集疾病相關(guān)診療指南、專家共識(shí)、文獻(xiàn)報(bào)道等與利妥昔單抗超說(shuō)明書使用相關(guān)的資料，依據(jù)國(guó)外說(shuō)明書、國(guó)際/國(guó)內(nèi)指南、專家共識(shí)和其他循證支持用法（包括文獻(xiàn)報(bào)道）4個(gè)類型討論利妥昔抗超說(shuō)明書用藥的合理性和必要性[1]，結(jié)果見表2。

表2 利妥昔單抗超適應(yīng)證使用合理性依據(jù) Tab 2 Rationality of the off-label use of rituximab

2 結(jié)果

在本次調(diào)查的4014例病例中，按照說(shuō)明書使用的有2724例，占總例數(shù)的67.86%，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有2412例（60.09%），濾泡性淋巴瘤312例（7.77%）。超說(shuō)明書使用的有1290例，均為超適應(yīng)證用藥（32.14%），其中排名前三的為腎病綜合征（20.93%）、邊緣區(qū)淋巴瘤（18.60%）和套細(xì)胞淋巴瘤（13.95%）（見表3）。

表3 本院超說(shuō)明書適應(yīng)證使用分布情況及占比(n＝1290) Tab 3 Distribution and proportion of off-label use in our hospital (n＝1290)

3 討論

3.1 利妥昔單抗超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥合理性分析

3.1.1 B細(xì)胞淋巴增殖性疾病

① 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：NCCN指南中顯示對(duì)于65歲以下、符合治療條件的MCL患者采用利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷為基礎(chǔ)的方案為其首選誘導(dǎo)治療方案。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)BR（利妥昔單抗＋苯達(dá)莫司汀）方案與R-CHOP（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長(zhǎng)春新堿＋潑尼松）方案進(jìn)行了5年隨訪，結(jié)果顯示BR方案在改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面優(yōu)于R-CHOP方案，但兩者總生存率（OS）相似[5]。

② 邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）：一線治療方案有R-CVP（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋長(zhǎng)春新堿＋強(qiáng)的松）等。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了CD20陽(yáng)性的MZL患者使用R-CVP方案治療后使用利妥昔單抗維持治療2年的生存療效，結(jié)果顯示使用R-CVP方案后利妥昔單抗單藥維持治療在Ⅲ～Ⅳ期MZL患者中表現(xiàn)出顯著的療效且毒性作用小[6]。

③ 伯基特淋巴瘤（BL）：目前尚無(wú)BL標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。在一項(xiàng)30歲以下高危期BL的國(guó)際研究中，45例患者接受了FAB/LMB 96化療＋利妥昔單抗，3年的無(wú)事件生存期（EFS）為93%（95%CI，79%～98%）[7]。一項(xiàng)兒童和青少年相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）采用標(biāo)準(zhǔn)LMB化療組±利妥昔單抗治療高危型BL，結(jié)果顯示聯(lián)合利妥昔單抗組1年EFS為95%，而單純化療組為81.5%[8]。

④ 慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）：NCCN指南中指出CLL的治療方案是根據(jù)TP53基因突變的缺失和/或突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療。初診CLL/SLL中伴有或不伴有DEL（17P）/TP53基因突變的一線治療方案有：FCR方案（氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±利妥昔單抗）、苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗、大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗等[9-10]。

⑤ 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）：針對(duì)LPL/WM患者NCCN指南建議其首選治療方案為利妥昔單抗與化療藥物的聯(lián)合，包括BR方案、BDR（利妥昔單抗＋硼替佐米＋地塞米松）、DRC方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松）[11]。

3.1.2 視神經(jīng)脊髓炎（NMO-SD） 法國(guó)神經(jīng)內(nèi)科實(shí)踐指南及國(guó)內(nèi)治療指南中均表示，利妥昔單抗臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示B細(xì)胞的消減治療在減少NMO-SD的復(fù)發(fā)以減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展上具有顯著療效，廣泛應(yīng)用于視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的預(yù)防治療、一線治療以及搶救性治療[12]。

3.1.3 腎病綜合征 腎病綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞在腎病綜合征中也有重要作用[13]。日本腎臟病學(xué)會(huì)認(rèn)為與其他免疫抑制藥物相比利妥昔單抗具有降低性腺抑制和致癌風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)[14]，并于2014年將利妥昔單抗納入日本醫(yī)保治療復(fù)發(fā)/依賴型腎病綜合征。國(guó)內(nèi)指南中顯示多項(xiàng)RCT研究表明對(duì)于其他治療方案無(wú)反應(yīng)、不良反應(yīng)嚴(yán)重的難治性腎病綜合征的患兒，使用利妥昔單抗能有效緩解病情，減少激素和免疫抑制劑的使用，降低復(fù)發(fā)次數(shù)和不良反應(yīng)[15]。但就目前來(lái)說(shuō)利妥昔單抗用于腎病綜合征及慢性腎臟病的安全性、遠(yuǎn)期療效以及使用方案仍不明確。

3.1.4 造血干細(xì)胞移植術(shù)/肝腎移植術(shù) 造血干細(xì)胞移植術(shù)分為移植前的一線誘導(dǎo)治療和移植后的維持治療。國(guó)內(nèi)診療共識(shí)表示移植前的一線誘導(dǎo)方案有：R-CHOP方案、（R）-EPOCH方案（利妥昔單抗＋依托泊苷＋長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺＋潑尼松）等[16]；目前并不推薦利妥昔單抗用于移植后的維持治療，特別是移植前接受足療程、足劑量利妥昔單抗治療的患者。目前來(lái)說(shuō)最佳的維持治療方法和周期尚未建立。

3.1.5 免疫性血小板減少癥（ITP） 2010年以來(lái)，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究報(bào)道了使用利妥昔單抗治療ITP，隨訪1個(gè)月后其中5項(xiàng)報(bào)道了緩解[17]。此外，一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的大型薈萃分析顯示，加入利妥昔單抗可更早地提高治療有效率，利妥昔單抗治療ITP有效率約50%，長(zhǎng)期反應(yīng)率為20%～25%[18]。目前來(lái)說(shuō)利妥昔單抗僅推薦用于標(biāo)準(zhǔn)一線、二線治療均無(wú)效的患者。

3.1.6 噬血細(xì)胞綜合征（HPS） 淋巴瘤是導(dǎo)致繼發(fā)性HPS的重要病因之一。淋巴瘤與HPS兩者相互獨(dú)立又密切相關(guān)，既可同時(shí)出現(xiàn)，也可先后出現(xiàn)。淋巴瘤相關(guān)HPS的治療分兩個(gè)方面，一方面是針對(duì)HPS的治療，控制炎癥反應(yīng)及器官功能障礙以達(dá)到控制HPS活化進(jìn)展的目的[19]；另一方面是針對(duì)淋巴瘤的治療，控制原發(fā)病防止HPS復(fù)發(fā)。

3.1.7 血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 2019年國(guó)際專家共識(shí)中表示目前還沒(méi)有針對(duì)嚴(yán)重TTP患者使用利妥昔單抗的RCT，但大量數(shù)據(jù)表明利妥昔單抗的使用對(duì)TTP患者整體有益。利妥昔單抗已用于治療復(fù)發(fā)的TTP。Scully等[20]報(bào)道，與歷史對(duì)照相比，在利妥昔單抗治療后3 d內(nèi)TTP的緩解更快。在一項(xiàng)針對(duì)一線治療反應(yīng)差的患者的前瞻性研究中，附加利妥昔單抗提高了其緩解率，且降低了復(fù)發(fā)率[21]。目前考慮將利妥昔單抗納入嚴(yán)重TTP患者的一線治療方案。

3.1.8 自身免疫性溶血性貧血（AIHA） 國(guó)際共識(shí)會(huì)議《自身免疫性溶血性貧血的診斷和治療（2017）》及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中指出，在難治性/重型AIHA、對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑量超過(guò)15 mg·d－1（按潑尼松計(jì)算）以及不耐受糖皮質(zhì)激素治療的情況下利妥昔單抗可作為二線治療首選[22]。

3.1.9 ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）/肉芽腫性血管炎（韋格納） AAV包括3種疾病表型：肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下的多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。MAINRITSAN試驗(yàn)隨機(jī)抽取115名新診斷（80%）或復(fù)發(fā)（20%）的AAV患者（不包括EGPA），在環(huán)磷酰胺緩解誘導(dǎo)后接受利妥昔單抗或基于硫唑嘌呤的維持方案。隨訪60個(gè)月后，利妥昔單抗在預(yù)防復(fù)發(fā)方面優(yōu)于硫唑嘌呤[23]。兩個(gè)RCT評(píng)估了利妥昔單抗維持治療AAV的療效，AAV的管理指南已建議將利妥昔單抗作為緩解性維持治療的優(yōu)選[24]。

3.1.10 皮肌炎 2013年，一項(xiàng)利妥昔單抗用于頑固性肌炎的RCT結(jié)果顯示各治療組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但83%的患者通過(guò)試驗(yàn)達(dá)到了改善的目的，提示利妥昔單抗可能對(duì)難治性肌炎有用[25]。

3.1.11 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 在2020年中國(guó)SLE診療指南中指出，SLE合并難治性血小板減少癥的患者，低劑量使用利妥昔單抗治療緩解率可達(dá)80%，可有效改善患者的治療效果。對(duì)頑固性狼瘡腎炎及血液系統(tǒng)受累的患者，利妥昔單抗可有效控制病情減少激素用量[26]。

3.2 本院超說(shuō)明書用藥管理對(duì)策

目前，全球普遍存在著超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，有研究顯示在常用處方中約21%屬于超說(shuō)明書用藥，這其中僅有27%有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性和安全性。本院利妥昔單抗超說(shuō)明書使用證據(jù)充分的占比58.14%，目前證據(jù)支持級(jí)別低，需根據(jù)患者情況審慎使用的占41.86%。從醫(yī)療機(jī)構(gòu)的角度來(lái)說(shuō)，藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)需承擔(dān)超說(shuō)明書用藥的監(jiān)管職責(zé)。本院為進(jìn)一步提高監(jiān)管力度，擴(kuò)大監(jiān)管緯度全面保障患者的用藥安全、維護(hù)患者治療需求及知情同意權(quán)同時(shí)落實(shí)患者的無(wú)障礙就醫(yī)理念做了大量工作。

3.2.1 處方前置審核 從診療方面，臨床向藥事管理委員會(huì)提供循證依據(jù)，經(jīng)藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)討論并建立院級(jí)超說(shuō)明書用藥分級(jí)管理備案以及不良反應(yīng)應(yīng)急預(yù)案。將合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)嵌入HIS系統(tǒng)，設(shè)立處方前置審核小組，對(duì)臨床合理用藥實(shí)行“機(jī)審”加“人審”雙重審核，判斷用藥合理性，保證患者的用藥安全。

目前本院在處方前置審核系統(tǒng)中對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行全部攔截，審核藥師與醫(yī)師端實(shí)時(shí)溝通是否確認(rèn)超說(shuō)明書用藥，如存在證據(jù)支持則醫(yī)師提交雙簽字確認(rèn)，若無(wú)證據(jù)支持審核藥師可拒絕發(fā)藥。對(duì)于證據(jù)支持級(jí)別不足的共識(shí)及文獻(xiàn)報(bào)道類超說(shuō)明書用藥，審核藥師在處方審核時(shí)加以關(guān)注，與醫(yī)師（僅限具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師）在線實(shí)時(shí)溝通，在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，充分遵循保證患者知情同意原則，且做好用藥監(jiān)測(cè)及隨訪記錄。同時(shí)審核藥師每個(gè)月進(jìn)行事后處方點(diǎn)評(píng)，定期組織藥事管理委員會(huì)對(duì)超說(shuō)明書用藥情況進(jìn)行討論與總結(jié)，向臨床醫(yī)師反饋，對(duì)循證依據(jù)支持不足的超說(shuō)明書用藥進(jìn)行院內(nèi)上報(bào)、超常預(yù)警，規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，保證患者的診療安全。

3.2.2 患者知情同意 在保證患者的知情同意權(quán)方面，醫(yī)院門診量大同時(shí)超說(shuō)明書用藥情況普遍存在，全部簽署紙質(zhì)文件工作量大、流程繁瑣可操作性差，不利于優(yōu)化患者的就診體驗(yàn)。本院利用合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，設(shè)立超說(shuō)明書用藥管理規(guī)則對(duì)知情同意項(xiàng)進(jìn)行信息化管理。① 對(duì)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的超說(shuō)明書用法，實(shí)施一般性知情同意書流程，處方前置審核系統(tǒng)攔截進(jìn)入超說(shuō)明書用藥實(shí)時(shí)審核流程，醫(yī)師、審核藥師、患者同步溝通，審核藥師判斷超說(shuō)明書用藥合理性、醫(yī)師提交雙簽字確認(rèn)。② 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持不足的超明書用藥則攔截提示單獨(dú)評(píng)價(jià)藥物的使用風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施紙質(zhì)知情同意書流程。利用信息化的手段三方確認(rèn)全面保證患者的用藥安全、有效以及知情同意權(quán)，落實(shí)以患者為中心的藥學(xué)服務(wù)模式。

4 結(jié)論

通過(guò)回顧性的分析統(tǒng)計(jì)調(diào)查，本研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗的超說(shuō)明書使用情況明顯。目前我國(guó)超說(shuō)明書用藥缺乏明確的法律規(guī)范或指導(dǎo)性文件。2010 年廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》是我國(guó)第一部由專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書用藥規(guī)范，首次指出超說(shuō)明書用藥是合法且需要規(guī)范管理的用藥行為，并于 2015 年起發(fā)布《超說(shuō)明書用藥目錄》且每年更新，為規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書用藥行為提供了指引[3]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)需進(jìn)一步明確超說(shuō)明書用藥目的及使用范圍，規(guī)范超說(shuō)明書用藥分級(jí)管理流程，從而規(guī)范醫(yī)務(wù)人員診療行為，保證患者的診療安全、規(guī)范治療減少醫(yī)療爭(zhēng)議。同時(shí)呼吁國(guó)家相關(guān)部門不斷完善監(jiān)管體系，優(yōu)化評(píng)審模式引導(dǎo)鼓勵(lì)制藥企業(yè)更新藥品說(shuō)明書。