某院腦梗死患者中成藥臨床應用的藥物相關問題分析

李霞，黃玲梅，魏譚軍，肖成，趙丹潔，官真水*（.成都市雙流區第一人民醫院/四川大學華西空港醫院藥學部，成都 6000；.達州市中西醫結合醫院，四川 達州 635000）

腦梗死是一種常見的高發性疾病，目前排在我國疾病死亡原因的第一位，屬中醫“中風”范疇[1-2]。腦梗死的藥物治療體系較為復雜，中成藥在腦梗死診療中的運用越來越普遍[3-5]，應用中成藥的藥物相關問題（drug-related problems，DRPs）發生愈來愈頻繁[6-7]。運用歐洲醫藥保健網（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分類系統可有效解析DRPs，促進合理用藥[8-10]。該研究將PCNE 分類系統運用于中成藥使用的合理性分析，對某院神經內科腦梗死住院患者所用中成藥的DRPs進行分類研究，解析其問題和原因類型，為規范中成藥合理應用及中藥臨床藥學規范化、標準化模式的建立提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 研究資料

應用美康公司Pharm Assist合理用藥審查系統（2009.2版本），導出2020年1－12月某院神經內科的腦梗死患者住院期間的用藥醫囑。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥合理性點評 依據《醫院處方點評管理規范（試行）》[11]、《處方管理辦法》[12]、《中國藥典》[13]、《中成藥臨床應用指導原則》[14]、《中成藥臨床合理用藥處方點評北京共識》[15]、《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范》（2017）[3]、《中國腦梗死中西醫結合診治指南》（2017）[4]、《中國急性缺血性中風中成藥合理使用指導規范》[16]和藥品說明書等進行醫囑審核和點評。

1.2.2 DRPs分析 由4名具有5年以上臨床藥學工作經驗并已經過“PCNE 分類系統”培訓的臨床藥師負責。根據“1.2.1”項下相關依據，臨床藥師對病例進行人工審核，識別DRPs，并根據PCNE（V9.0）完成DRPs問題和原因類型的分類匯總及數據錄入。由2名臨床藥師獨立執行DRPs的識別和分類工作：一名藥師人工識別DRPs并對其問題和原因進行歸類整理；另一名藥師重新識別和分類這些DRPs，以確保一致性。當結果不一致時，由2名副高以上職稱的臨床藥師經過討論決定，以達成共識。

應用SPSS23.0統計軟件對數據進行統計學分析，包括單因素、多因素二元Logistic回歸分析[8-9]。基于單因素分析，將結果有統計學意義的顯著性變量（P＜0.05）納入多因素二元Logistic回歸分析，以控制混合因素，并確定與DRPs發生相關的因素。單因素和多因素分析結果分別為95%可信區間（95%CI）的粗比值比（COR）和調整比值比（AOR）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

共收集到2020年1—12月神經內科住院腦梗死患者764例次，使用了中成藥的患者583例次，其中男性316例次，女性 267例次；年齡 28～94歲，平均年齡（70.38±12.40）歲，＞80歲129例次，60～80歲337例次，＜60歲117例次。

2.2 用藥基本情況

患者所用中成藥品種數占累計用藥品種數的13.89%，共計1100種，平均每份病例使用中成藥1.89種；所用中成藥總金額324 062.54元，占藥品總金額的21.79%，平均每份病例使用中成藥金額555.85元。根據《中成藥臨床應用指導原則》，所用中成藥按照功效分為11類（見圖1）。出現頻次排名前11位的中成藥品種見圖2。

圖1 不同類別中成藥的累計使用藥品品種數Fig 1 Cumulative number of different categories of traditional Chinese patent medicines

圖2 中成藥的出現頻次Fig 2 Frequency of traditional Chinese patent medicines

2.3 藥物相關問題

2.3.1 DRPs數量及問題 使用中成藥治療過程中共發生DRPs 83例次。一個患者可能有多個DRPs，一個DRPs類型可能對應多個原因。引起DRPs的中成藥包括理血劑、補益劑、理氣劑、瀉下劑、止咳平喘劑、和解劑和清熱劑，理血劑發生的DRPs數量最多，其次為補益劑，詳見表1。單因素二元logistic回歸分析顯示，住院10 d及以上、服用10種及以上藥品、合并10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥的患者發生DRPs的可能性較大；多因素logistic回歸分析表明，僅合并10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥與DRPs有顯著相關性，見表2。采用PCNE分類系統解析問題，發現DRPs發生的主要問題是“治療安全性”，次要問題是“治療效果”，見圖3。

表1 不同類別中成藥發生的DRPs數 Tab 1 Drug-related problems caused by different medication categories

表2 DRPs影響因素的單因素和多因素二元logistic回歸分析 Tab 2 Logistic regression of univariable and multivariable binary predicators of drug-related problems

圖3 DRPs的問題分布Fig 3 Identified problems according to the PCNE DRPs classification

2.3.2 DRPs原因解析 通過PCNE分類系統，將圖3中的DRPs問題逐一進行原因解析，并完成原因分類及數據整理。結果表明，一個DRPs類型可能對應多個原因，而因“藥物選擇”原因導致 DRPs 的比率最高，占比47.71%（見表3）。DRPs主要原因如下：

表3 DRPs的原因類型 Tab 3 Identified causes according to the PCNE DRP classification

① 選藥不適宜（因未依據指南或處方集）（C1.1，25.69%）。如對于腦梗死后遺癥期、非急性期等未首選指南所推薦的口服類理血劑，而在第一時間選擇了理血類中藥注射劑靜脈滴注以活血化瘀，增加高熱、寒戰、過敏性休克等ADRs發生風險[3，17-18]。又如對于非缺鐵性貧血患者，選用了藥品說明書及指南未推薦的生血寧片治療，導致補血效果不佳[19-20]。

② 藥物重復使用（相同活性成分/藥理作用）（C1.5，11.01%）。如同時使用丹紅注射液、注射用血塞通等兩種藥理作用相同的理血類注射劑，又如將藥理作用或活性成分相同的中藥注射劑與口服制劑同時使用，增加出血等不良事件的發生風險[3，16]。

③ 選藥不適宜（指南推薦，患者有禁忌）（C1.2，6.42%）。如對于持續大便隱血陽性、尿潛血陽性等具有出血傾向，或已被診斷為“消化道出血”的腦梗死患者，予以靜脈滴注丹紅注射液、注射用燈盞花素或者使用含銀杏葉的中成藥治療。雖然指南推薦以上藥物用于腦梗死患者，但對于具有出血傾向的患者，使用以上藥物會增加其出血風險，故應予以禁用[17-18，21]。

④ 無指征用藥（C1.3，3.67%）。如采用蘇黃止咳膠囊治療馬來酸依那普利引發的不良反應“咳嗽”，又如使用舒肝解郁膠囊治療精神一般且SDS、SAS量表提示“無抑郁”的患者。蘇黃止咳膠囊適用于風邪犯肺、肺氣失宣所致的咳嗽等癥，而依那普利引發的“咳嗽”與風邪無關，且在停藥后會自行緩解，故無指征使用蘇黃止咳膠囊[22]。舒肝解郁膠囊適用于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者，無指征用于“無抑郁”患者[14-15]。

⑤ 藥物劑量過低（C3.1，2.75%）。如對于肝腎功能正常的成年患者，元胡止痛滴丸在治療頭痛時的單次劑量為10丸，遠低于說明書規定的單次最小劑量（20丸），導致止痛效果不佳；又如采用銀丹心腦通軟膠囊（1粒口服tid）以行氣活血，其單次劑量低于說明書規定的最小劑量2粒，影響臨床療效。

⑥ 療程過短（C4.1，16.51%）。根據藥品說明書，頸痛顆粒、注射用血栓通的一個用藥療程分別為2周和15 d。部分患者使用頸痛顆粒、注射用血栓通2 d即停藥，且未繼續選用相關替代藥物治療，導致療效不佳。另有部分患者使用注射用燈盞花素、銀杏葉片、復方蓯蓉益智膠囊等1 d即停藥，療程過短。

⑦ 從醫院出院時患者沒有獲取所需的藥物，導致治療效果不佳（C8.5，7.34%）。根據藥品說明書，生血寧片用于缺鐵性貧血屬氣血兩虛證者，30 d一療程。部分腦梗死患者合并患有缺鐵性貧血屬氣血兩虛證，口服生血寧片3～5 d后出院，但出院帶藥未包括生血寧片或其他替代治療藥物，使患者沒有獲取足夠的藥物，從而導致補血治療效果不佳。

⑧ 處方藥物無法獲得（C5.1，14.68%）。如因醫院藥學部門藥物供應不足，導致患者用藥療程不足，影響臨床療效。

⑨ 患者轉換治療地點時未進行藥物重整（C8.1，2.75%）。如患者因轉科而停止使用三七通舒膠囊等藥物，導致用藥療程不足，療效欠佳。

3 討論

該院神經內科住院腦梗死患者的中成藥使用比例較高，常規用藥醫囑的點評方法缺乏系統管理，對于不合理問題的類別和原因無法進行深度解析。該研究應用PCNE分類系統對中成藥醫囑進行點評，按照“問題”和“原因”的類型統計分析DPRs，結果顯示患有10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥的患者更容易發生DRPs（P＜0.05），故后期臨床藥師應重點關注共有疾病數較多、服用中成藥種類較多的患者。

3.1 不同類別中成藥引起的DPRs問題分析

據表1可知，引起DRPs數量較多的中成藥類別為理血劑、補益劑和理氣劑。對以上三類中成藥所發生的DRPs問題類別進行深度解析，整理數據，并在線制作韋恩圖（見圖4），進一步探索中成藥應用過程中出現的DRPs問題分布規律，為后期臨床藥師開展中成藥藥學干預提供參考。

由圖4知，理血劑發生DRPs共59例次，其中以P2.1（可能）發生藥物不良事件的次數最多，共46例次。補益劑發生DRPs共15例次，其中以P1.1藥物治療無效的發生數最多，共5例次。理氣劑發生DRPs共3例次，全為P1.2治療效果不佳。說明中成藥臨床藥學監護的重點藥品是理血劑，其次是補益劑和理氣劑；理血劑、補益劑和理氣劑的藥學干預的重點問題分別是P2.1、P1.1和P1.2。

圖4 三類中成藥發生的DRPsFig 4 DRPs of three categories of traditional Chinese patent medicines

三類中成藥所發生的DRPs共同問題為P1.2治療效果不佳，因此中藥臨床藥學監護可以首先關注P1.2，力爭在第一時間解決不同類別中成藥引起的DRPs共性問題，提高藥學監護效率。理血劑、補益劑所發生的共同DRPs問題包括P1.1藥物治療無效和P2.1（可能）發生藥物不良事件，且P2.1的例數最多，因此中藥臨床藥學監護應重點關注理血劑和補益劑的P1.1和P2.1問題類別，進行藥學干預。唯一屬于理血劑的DRPs問題是P1.3有未治療的癥狀或適應證；唯一屬于補益劑的DRPs問題是P3.2不必要的藥物治療，提示臨床藥師應嚴格把控理血劑、補益劑的用藥指征，對證用藥，避免藥物濫用。

3.2 病例分析

3.2.1 病例1 患者女，77歲，因“言語不清1 d余”入院。8年前曾患急性腦梗死，遺留左上肢活動不利，入院診斷為腦梗死后遺癥期、高尿酸血癥等癥。入院后即給予“丹紅注射液30 mL靜脈滴注qd”活血化瘀。

依據臨床指南，該患者入院診斷示腦梗死后遺癥期，非急性期應首選口服類理血劑，不建議首選中藥注射劑靜脈滴注[3]。有研究顯示，中藥制劑所致ADR發生的一般規律和特點為：從劑型分類，中藥注射劑所致ADR例數占首位；從給藥方式分類，引發ADR的主要給藥方式為靜脈滴注[17-18]，因為中藥注射劑在制備過程中易攜入大分子物質，或者其活性成分本就是大分子物質，這些大分子物質既具有免疫原性，又具有免疫反應性，易成為致敏原；中藥注射劑多加入助溶劑、穩定劑、稀釋劑等輔料；中藥注射劑的pH值、滲透壓、內毒素等因素；靜脈滴注是將藥物直接輸入血液，體內藥物濃度在瞬間達到最大并持續偏高，均增加了ADR的發生率[18，23]。因此，建議臨床醫師遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則，降低中藥注射劑靜脈給藥導致不良反應的發生率。該病例首選丹紅注射液靜脈滴注，增加ADR發生風險，通過PCNE分類系統解析，臨床藥師發現其存在DRP 1個，問題為P2.1（可能）發生藥物不良事件，原因為C1.1選藥不適宜（因未依據指南或處方集）。臨床藥師應針對該類醫囑進行干預，將丹紅注射液更換為口服類理血劑，以降低ADR發生風險。

3.2.2 病例2 患者男，66歲，因“左側肢體無力20＋h”入院。患者入院癥見精神差，頭暈，大便排出困難，小便正常，面色萎黃，睡眠不佳，多夢等。給予“麻仁潤腸丸6 g po bid”治療便秘，效果不佳。

“寒者熱之、熱者寒之”是中醫治療的基本原則。有研究表明非熱證組使用寒涼性中成藥的不良反應發生率高于熱證組[24-25]。因此，臨床藥師在進行用藥合理性審查時，應重點關注藥物的寒熱之性。

根據指南，麻仁潤腸丸藥性寒涼，適宜于熱積便秘，癥見大便干結、腹脹、腹痛、面赤、小便短赤等；而該患者未見熱積便秘癥狀，其經中醫辨證為血虛便秘證，宜養血潤腸[26]。由于寒涼瀉下藥物易耗傷陽氣，因此該患者口服寒涼性的麻仁潤腸丸不僅易導致臨床療效不佳，長期服用還會加重病情。該病例的DRP問題為P1.2治療效果不佳，原因為C1.1選藥不適宜（因未依據指南或處方集）。臨床藥師應對該醫囑進行干預，停用麻仁潤腸丸，選用當歸、熟地黃等藥物養血潤腸，緩解便秘癥狀，提高臨床療效[26]。

3.2.3 病例3 患者男，81歲，因“頭暈、視物模糊10 h”入院，診斷為“急性多發性腦梗死（右側額葉、枕葉及海馬）、多發腦動脈狹窄”等癥，入院予以“丹紅注射液30 mL ivgtt qd＋注射用血塞通（凍干）0.4 g ivgtt qd”。

聯合用藥的目的在于實現增效減毒。但隨著中藥制劑品種數和臨床用量的快速增長，因中成藥聯合用藥不當而引發的不良反應事件和報道層出不窮[27]。根據相關指南，腦梗死患者應避免同時使用同類中成藥，兩種活血化瘀注射劑不宜合用[3，21]。丹紅注射液、注射用血塞通均具有活血祛瘀的功效，均具有改善血液流變性、抗腦缺血、抗心肌缺血等藥理作用[3，21]。病例3中丹紅注射液和注射用血塞通聯合應用，屬于重復用藥，易導致出血等不良事件的發生[3，16]。該病例存在的DRP問題類別為P2.1（可能）發生藥物不良事件，解析原因為C1.5藥物重復使用（相同活性成分/藥理作用）。臨床藥師應對該病例進行干預，注重識別對臨床不利的藥物相互作用，避免重復用藥，降低ADR發生風險。

綜上，中成藥DRPs不僅影響臨床療效，還易發生ADR，加重患者經濟負擔，導致醫療資源浪費。該院為三級甲等綜合性醫院，神經內科西醫醫師占比較高，部分西醫醫師缺乏中醫藥理論知識，在運用中成藥存在選藥不適宜、重復用藥等。該院神經內科腦梗死患者中成藥DRPs類別和原因表現亦存在多樣性和復雜性。這進一步驗證了中藥臨床藥學工作開展的必要性和重要性。