基于FAERS數據庫司庫奇尤單抗不良事件信號挖掘與分析

陽麗，王浩，劉小英，陳力（.成都市新都區人民醫院藥劑科，成都 60500；2.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 6004；3.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，成都 6004；4.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 6004）

司庫奇尤單抗是一種高選擇性完全人源化IgG1κ單克隆抗體，能選擇性中和IL-17A而發揮抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放的作用[1]。于2015年由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。主要適應證為斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關節炎，是唯一一個進入我國國家醫保目錄（2020）的白介素類生物制劑。相對于傳統藥物，它具有起效快、有效率高、安全性良好等優勢，但隨著司庫奇尤單抗在國內外的廣泛使用，其不良事件（ADE）報告也逐漸增多。本研究通過對美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）收集到的數據進行挖掘，分析司庫奇尤單抗可疑的ADE信號，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

挖掘FAERS中2017年第一季度至2020年第四季度共16個季度的數據，導入MySQL 進行分析，去重處理后以司庫奇尤單抗通用名“SECUKINUMAB”和商品名“COSENTYX”為檢索詞得到目標藥物引起的ADE報告。

1.2 方法

1.2.1 數據標準化 采用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT），對報告中的描述用語進行標準化，合并相同項。

1.2.2 數據計算 現目前國內外常用的藥品不良反應（ADR）信號檢測的數據挖掘方法主要是比例失衡法。通過比較 ADE 自發呈報系統中目標藥物的某一事件發生比例與其他所有藥物的目標事件發生比例（背景數據），研究該目標藥物與事件之間的統計學聯系，以檢測潛在ADE信號[2]。如果目標藥物與ADE之間的頻次和信號強度均大于閾值，則稱為失衡，此時提示生成1個信號[3]。本次研究不良反應信號挖掘方法主要采用比例失衡法中的報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）[4]及比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）[5]，計算相應 ROR 值、PRR 值和95%的可信區間（95% confidence interval，95%CI）。PT數≥3，ROR及PRR的95%CI下限均＞1作為有效信號生成條件，提示藥物與目標ADE有統計學關聯[6]。

1.2.3 數據篩選 由于本次研究所用 ROR 和 PRR 法計算簡單、偏倚小、計算結果一致性好、靈敏度較高的特點，因此較容易出現假陽性信號[7]。為避免假陽性信號的產生，本次研究將以上兩種方法同時使用，兩種方法信號重合，再將有信號的PT進行二次篩選，即篩選報告例數（a值）≥5，ROR值與PRR值均≥5的 PT。

2 結果

2.1 藥品ADE報告的基本情況

2017年第一季度至2020年第四季度以司庫奇尤單抗為首要懷疑對象的ADE報告共270 855個，得到759個信號，涉及患者87 170例，其中女性占57.15%，18～64歲年齡段的患者最多（30.16%），美國的報告數最多（31.93%），報告數呈逐年遞增的趨勢，具體報告基本信息見表1。

表1 篩選得到的司庫奇尤單抗相關不良事件報告基本信息 Tab 1 Basic information for adverse events of secukinumab after second screening

2.2 ADE信號結果

本次研究共提取270 855個PT報告，經ROR及PRR法計算得到759個信號，二次篩選后得到169個信號。按95%CI下限排序后，取前50的PT及相關計算值進行展示（見表2）。

表2 司庫奇尤單抗二次篩選后有信號的PT及其報告數與相關計算結果 Tab 2 Signals of secukinumab and number of reports after second screening

2.3 信號累及的系統和器官

根據MedDRA對有信號的PT進行SOC分類排序，發現有信號的SOC 20個，具體見表3和圖1。皮膚及皮下組織類疾病（59.65%）、各種肌肉骨骼及結締組織疾病（21.86%）、感染及侵染類疾病（6.95%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（5.10%）的報告例數相對較多。

表3 司庫奇尤單抗ADE信號累及系統與新的ADE信號 Tab 3 SOCs and new signals of secukinumab

2.4 嚴重的ADE

本次研究發現，嚴重的ADE 主要體現在免疫系統及良性、惡性及性質不明的腫瘤兩大類。其中免疫反應降低報告例數最多（632例），而良性室管膜細胞瘤、結締組織增生性黑素瘤、自身免疫性內耳病、外陰癌Ⅲ期、硬腭損傷報告例數雖然不多但信號強度較大，提示該類不良反應與藥物相關性較強，臨床應予以重視，見表4。

表4 嚴重的ADE信號 Tab 4 Severe ADE signal

3 討論

3.1 說明書有記載的ADE信號

說明書中有ADE報道的SOC共記載有7個，在本次研究中除血液和淋巴系統疾病未發現外其余6個均有ADE信號。其中感染及侵染類疾病報告例數排名前三的分別是鏈球菌型咽炎、口腔念珠菌病、扁桃體炎。分析原因為：IL-17A 主要由Th17細胞分泌，以IL-17RA/IL-17RC 或IL-17RA/IL-17RD異源二聚體為受體，參與抗細菌和真菌感染免疫以及多種自身免疫性疾病的發展[8]。本次研究不良信號在感染侵襲類疾病中有大量體現正是該類藥物的藥理作用所致且與說明書記錄一致，驗證了本研究的可靠性。但也發現了與說明書記載存在差異的地方，如感染及侵染類疾病類的ADE說明書記載為最為常見，而通過圖1可以看出皮膚及皮下組織類ADE才是該藥最為常見的ADE。胃腸系統中炎癥性腸病報告204例，占總胃腸系統的88.3%，與部分研究報道的該藥物可能加重克羅恩病相一致[9]，與說明書記錄的炎癥性腸病（偶見）存在差異。皮膚或口腔念珠菌感染說明書描述為少見，而本次研究中報告例數較多，分析原因可能是藥品上市前研究的局限性所導致的偏倚。因此在應用IL-17A抑制劑時注意皮膚及皮下組織的不良反應做好有無系統性真菌感染以及炎癥性腸病風險因素的檢測與篩查是非常必要的[9]。

圖1 各SOC項下ADE信號的報告例數占比前10位Fig 1 Top 10 ADE signals under each SOC item

此外，口腔皰疹、流涕、腹瀉在說明書中為較常見的ADE，但未在本次研究中發現，提示以上ADE可能和司庫奇尤單抗的使用關聯性不大。

3.2 新的可疑的ADE信號

本次研究還發現有新的SOC，如肌肉骨骼及結締組織疾病，全身性疾病及給藥部位反應，損傷中毒及操作并發癥，檢查指標異常，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）等。由于司庫奇尤單抗的主要治療人群為銀屑病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎患者，本次研究中出現的銀屑病、肌肉骨骼及結締組織疾病（銀屑病關節炎、關節炎、強直性脊柱炎等）信號應考慮為生物治療的療效衰減并非該藥真正的ADE。目前臨床應用的生物制劑在治療的過程中均存在不同程度的療效衰減的現象[9]。提醒出現上述情況的患者應注意調整用藥方案，如聯合免疫抑制劑（首選甲氨蝶呤）、更換其他生物制劑或增大藥品劑量等。

皮膚及皮下組織類疾病、感染及侵染類疾病說明書中雖有記載，但仍有大量新的ADE信號出現：如銀屑病、皮膚及皮下組織類疾病中有28個新的PT出現，主要為皮膚斑塊、皮膚病損、斑疹、皮膚裂、皮膚出血等，提示上述ADE是較為常見的ADE，說明書未記錄，臨床應引起重視。而感染及侵染類疾病中也有38個新的PT出現。 此外，免疫系統疾病、眼器官疾病、耳及迷路類疾病、胃腸系統疾病、呼吸系統胸縱隔疾病的ADE在說明書中雖有提及，但仍有13個PT信號未見記錄，臨床應予以關注。

3.3 強烈的可疑的ADE信號

經 ROR 法和 PRR 法計算，得到信號強度前50位中且報告例數較多的ADE為斑疹、皮膚斑塊等。排除與藥物療效衰減相關信號后可以發現，斑疹、皮膚斑塊、皮膚出血、皮膚裂、免疫反應降低、扁桃體炎與該藥使用的相關度大且較常見。從表2可見，良性室管膜細胞瘤、結締組織增生性黑素瘤、外陰癌此類嚴重的ADE信號，報告數不多但風險信號強度較高，說明其與司庫奇尤單抗的相關性較強。

3.4 嚴重的ADE信號

從表4可以看出嚴重的ADE主要體現在免疫系統及良性、惡性及性質不明的腫瘤兩大類。Wang等[10]研究發現，IL-17信號功能缺陷的小鼠體內含有更高比例和數量的終末成熟NK細胞。同時，這些小鼠由于體內NK細胞數量的變化表現出更強的抗腫瘤、抗病毒能力。可見，IL-17可通過抑制NK細胞成熟來抑制NK細胞的抗腫瘤和抗病毒活性，從而出現免疫抑制，促進腫瘤發生、轉移和病毒感染。因此，醫務人員在臨床用藥時需更加謹慎，尤其需要注意排查存在腫瘤潛在因素（腫瘤家族史、結節等）及免疫功能低下的患者。

雖然動物研究并未顯示司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎/胎仔發育、分娩或產后發育直接或間接的有害影響，但本次研究有5例巨大兒的報告，可能與動物生殖研究不能完全預測人體反應情況有關，提示只有獲益明顯大于潛在風險時才可在妊娠期使用司庫奇尤單抗。

此外本次研究還發現有如硬腭損傷、廣泛性特發性骨質增生、意志力喪失、微血管冠狀動脈疾病、SAPHO 綜合征、米-費綜合征、髖部畸形等嚴重ADE報告，該類ADE雖然發生較少但可能會導致患者住院或危及生命，提示在用藥過程中應密切監測，出現以上嚴重ADE時應立即停藥，并做相應處理。

3.5 局限性

研究藥物上市后的ADE有助于確定潛在的安全問題，對于識別新的ADE及重新定義風險收益是不可或缺的部分，但此方法存在一定的局限性。首先FAERS屬于自發呈報系統，填報人員來自不同地區不同人群，素質參差不齊，存在數據缺失較多，數據不規范的情況。其次藥物上市時間短，無法觀察到長期數據可能會導致信息偏差，影響全面長期評估的結果。另外在使用MedDRA術語集時，使用比PT更高級別的術語可能出現統計上不同的結果[11]。此外定量信號檢測方法產生的 ADE 信號是基于報告的數量關聯而非生物學關聯[12]，并不代表藥物與ADE之間必然的因果聯系，還需要進一步的人工評價和評估加以確定。

4 結論

本次研究基于FAERS數據庫利用 ROR和 PRR 對司庫奇尤單抗ADE信號進行數據挖掘，所得到的結果與司庫奇尤單抗說明書較為一致，但也提示了新的應重視的ADE主要集中在肌肉骨骼及結締組織疾病，全身性疾病及給藥部位反應，良性、惡性及性質不明的腫瘤，損傷中毒及操作并發癥，檢查指標異常等，以及說明書為少見但實際為最常見的皮膚及皮下組織疾病也應重視。由于司庫奇尤單抗進入2020版國家醫保目錄后受益人數劇增，國內對該藥ADE研究較少，本研究基于大數據信號發掘方法，提供了司庫奇尤單抗安全性評價思路。除現有說明書記載的ADE外，補充了說明書中未出現且真實世界中頻率較高的ADE，提示臨床關注該藥ADE，為該藥安全有效應用提供客觀材料。