基于FAERS數據庫格卡瑞韋/哌侖他韋 不良事件信號挖掘與分析

陳玲，伏簫燕，鐘薇，黃佳，陳力（.成都市新都區人民醫院藥劑科，成都 60500；2.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 6004；3.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，成都 6004；4.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 6004）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的一種傳染性疾病，主要經血液傳播，易慢性化發展，導致肝臟炎性壞死和纖維化，若未得到有效及時的治療，可能進展成肝硬化和肝癌[1-2]。HCV感染目前無疫苗可以預防，只能依靠抗病毒治療，其藥物治療方案從不良反應較多的干擾素聯合利巴韋林發展到口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）治療，從單一基因型發展到泛基因型藥物治療。其中泛基因型DAA格卡瑞韋/哌侖他韋（glecaprevir and pibrentasvir，GLE/PIB）是由NS3/4A蛋白酶抑制劑GLE及NS5A抑制劑PIB組成的復方制劑，通過不同途徑抑制丙型肝炎病毒RNA復制與分化、成熟以達到治療慢性丙型肝炎的作用，具有高病毒抑制活性以及高耐藥屏障特點[3]。

GLE/PIB于2017年經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，已獲得世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）及歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）推薦用于HCV感染治療[4-6]。2019年獲國家藥品監督管理局（National Medical products Administration，NMPA）批準其用于治療基因1～6型慢性HCV感染的無肝硬化或代償期肝硬化成人患者。但由于上市時間較短，說明書主要記載Ⅱ期/Ⅲ期的臨床研究數據，缺乏上市后調查研究，不能完全真實地反應臨床實踐中觀察到的發生率。故本次研究通過挖掘美國FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）數據庫，應用比例失衡法對GLE/PIB的藥品不良事件（adverse drug events，ADE）信號進行篩選和分析，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

GLE/PIB美國上市時間為2017年8月，以通用名“glecaprevir and pibrentasvir”和商品名“MAVYRET”為檢索詞，提取FAERS中2018年第一季度至2020年第四季度的報告，導入MySQL數據庫。

1.2 方法

1.2.1 數據分析 采用廣泛應用于ADE監測的比值失衡測量法的報告比值比法（reporting oddsration，ROR）[7]和綜合標準法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）[8]，分別計算ROR值以及比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR），篩選潛在信號，具體計算方式見表1、2。

表1 比例失衡法四格表內容 Tab 1 Contents of four fold table

目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為：ROR中95%的可信區間（95% confidence interval，95%CI）下限＞1且報告數≥3例；MHRA中PRR≥2、χ2≥4且報告數不少于3例。滿足以上條件則提示生成一個信號，表示該ADE與GLE/PIB存在統計學關聯[9]。

1.2.2 術語規范 采用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應術語集的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對報告中的ADE描述用語進行規范并分類。

2 結果

2.1 報告基本特征及前50位不良事件信號

2018年第一季度至2020年第四季度共篩選出首要懷疑ADE報告1689 239例，剔除重復報告及其他異常報告后，獲取以GLE/PIB為首要可疑懷疑藥物8923例，共134個有效信號，基本特征見表3。根據報告例數按照降序排列前50位風險信號，見表4。

表3 ADE基本情況 Tab 3 Basic information of ADE

表4 報告數前50的ADE信號 Tab 4 Top 50 ADE in descending order of signal reports

2.2 各SOC中ADE信號報告情況

將獲取的信號依據SOC進行器官系統分類整理，共涉及到19個器官系統，主要集中于胃腸道系統疾病（24個）、各類檢查（17個）、肝膽系統疾病（12個）、皮膚及皮下組織類疾病（10個）等，詳情見表5。

表5 GLE/PIB不良事件信號與累及的系統和器官 Tab 5 GLE/PIB ADE signals and involved systems and organs

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值 Tab 2 Formulas and threshold values of ROR and MHRA

3 討論

中國作為世界上感染HCV人數最多的國家，防治形勢十分嚴峻，如何安全有效地使用抗病毒藥物，成為醫療機構關注的問題之一。

3.1 基本報告情況及常見ADE信號分析

本次研究GLE/PIB上報基本情況提示，男性ADE發生略多于女性，與流行病學調查顯示的HCV感染流行病學特征男性較高于女性相符合[10]。除醫務人員外，患者自覺上報意識較強，達17.44%。

GLE/PIB說明書記錄Ⅱ/Ⅲ期臨床研究報道常見不良反應多為輕中度，主要為全身性疾病（疲乏）、胃腸道系統疾病（惡心、腹瀉）、神經系統疾病（失眠、頭痛）及皮膚和皮下組織類疾病（瘙癢）[11-13]，僅有0.1%的患者因為藥物相關的不良反應而永久停藥[14]。本次研究有效信號主要集中于胃腸道系統疾病、各類檢查、肝膽系統疾病、皮膚及皮下組織類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應，數量排名前5的PT為疲乏、頭痛、惡心、瘙癢癥、腹瀉。數量排名靠前的PT相似，其他ADE存在一定的差異。

3.2 GLE/PIB在特殊人群中的安全性

HCV感染者常合并其他系統疾病，包括甲狀腺疾病、心血管疾病、腎臟疾病、皮膚病等，其中最主要的損害為腎臟損害。HCV感染可能會加重腎損傷，而合并腎臟疾病會加速進入終末期腎病[15]，故DAA對于腎臟的安全性是臨床治療的重要關注點之一。臨床研究提示輕度至重度腎功能受損，包括正在透析的患者，服用GLE/PIB 不必調整劑量，安全性良好[16]，但此次研究仍檢測到腎臟風險相關信號，包括色素尿、腎疼痛、透析以及腎移植，未檢測到包括肌酐升高等在內的其他提示腎損傷的有效信號，其中透析及腎移植不排除是由于疾病的自然進程導致。同時臨床研究提示合并慢性腎臟病（CKD）4～5期患者因治療相關不良反應（TRAE）停藥的病例有2%[17]，高于一般人群（0.1%），故在臨床實踐中仍然需要注意監測腎功能尤其是已經合并腎臟疾病的治療者。

GLE/PIB 在輕度肝臟損傷（Child-Pugh A級）使用時不必調整劑量，但在治療中度至重度肝功能損傷的HCV感染者時，有導致肝功能惡化或肝功能衰竭的報道[17]。因此不推薦GLE/PIB用于中度（Child-Pugh B級）及嚴重肝損傷（Child-Pugh C級）患者。本次研究觀測到肝膽疾病有效信號，包括肝硬化、黃疸、肝衰竭、肝痛以及堿性磷酸酯酶上升等。綜合考慮GLE/PIB對于肝臟具有一定的損害性，臨床使用時需注意監測，尤其是在同時使用抗凝藥物或其他肝損傷藥物時。 除此之外，動物實驗未觀測到GLE/PIB對于胚胎的影響，但無適當人用數據可以確定GLE/PIB對于妊娠期婦女是否存在風險；藥物乳汁分泌情況不詳；臨床試驗證據表明老年患者（≤65歲）與年輕患者安全性及有效性總體無差別；但無法確定≤12歲兒童的安全性和有效性[17]。

3.3 GLE/PIB在合并感染患者中的安全性

FDA說明書黑框警告“HCV和乙型肝炎病毒（HBV）合并感染患者未同時服用抗HBV藥物治療，有HBV再激活的風險，甚至導致爆發性肝炎、肝衰竭和死亡”[17]。本研究發現HBV再激活9例，且兩種數據處理方式均提示該信號生成。在臨床診療中若患者同時存在HBV感染，開始治療時，應進行相應指標的監測及HBV相關處理。同時研究結果提示GLE/PIB有導致牙齒感染、克雷伯菌性肺炎、感染性水皰等疾病的風險。

3.4 相關實驗室檢查及其他

在治療的受試者中，觀測到總膽紅素短期升高2倍左右，表現為無癥狀、一過性，常伴有瘙癢[17-18]。并且有報道32例接受GLE/PIB治療的丙型肝炎患者，高膽紅素血癥比例高達61%，瘙癢發生率為28%[18]，GLE/PIB導致膽紅素升高及其他相關癥狀可能與組成成分GLE抑制膽汁代謝過程中的重要代謝酶OATP1B1/3及UGT1A1有關[19-20]。本次研究同樣檢測到相關信號，還包括其他肝損傷表現如黃疸、眼黃疸以及色素尿等，未發現谷草轉氨酶（AST）及谷丙轉氨酶（ALT）增高。故選擇該方案時需加強相關實驗室指標的監測，以便早期處理。

除上述ADE外，PT數較多的還包括慢性阻塞性肺疾病、肺充血、食欲增加等，若治療期間出現相關癥狀，需考慮藥物相關。

3.5 本次局限性

但尚存在部分不足，例如：在獲取的ADE信號中，無法區分藥品導致或是疾病進展；未區分特殊人群（孕婦、哺乳期、兒童等）；未分析不同療程不良反應發生的差異；最后由于ROR法及PRR法本身僅作為信號檢測工具，僅代表統計學關聯，無法判斷ADE發生的概率；還需要進一步細化研究。