阿魏酸哌嗪聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病的療效及對血清炎癥因子和氧化應激因子的影響

黃小麗 曾密帆 許素云

(廣東省惠州市第六人民醫院藥劑科，惠州市 516211，電子郵箱：65434165@qq.com)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病患者的嚴重并發癥之一，也是終末期腎病患者的主要病因之一。大部分患者被確診為DN時已是Ⅲ期及以上，患者可出現明顯臨床癥狀及實驗室指標改變，運動及飲食干預、降糖、降壓等對癥治療是其主要治療措施，可在一定程度上改善病情并延緩腎功能損傷的進展，但部分患者仍可出現腎功能迅速損害。阿魏酸哌嗪是一種抗凝血藥，主要成分為阿魏酸與川芎嗪，具有舒張血管、促進平滑肌細胞增殖、減輕腎組織損傷、改善腎血流動力學等作用，用于治療腎綜合征出血熱并急性腎衰竭[3]、不典型膜性腎病[4]等腎臟疾患；羥苯磺酸鈣主要活性成分為葛根黃酮，主要作用于毛細血管的內皮細胞層和基底層，可改善微循環，在慢性移植腎腎病[5]、高血壓早期腎損害[6]等腎臟疾病中廣泛應用。目前阿魏酸哌嗪、羥苯磺酸鈣單藥或聯合用藥治療治療DN的效果鮮有研究報告，本研究探討阿魏酸哌嗪聯合羥苯磺酸鈣治療DN的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月在我院治療的136例DN患者作為研究對象，診斷標準參考中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組制定的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]中DN的診斷標準。納入標準：(1)空腹血糖<8.5 mmol/L、餐后2 h血糖<10 mmol/L、糖化血紅蛋白<7.5%；(2)入組前1周內未服用血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑；(3)尿蛋白排泄率(urinary albumin ejection rate，UAER)為20～200 μg/min，血肌酐連續3個月<265 μmol/L。(4)患者知情同意。排除標準：(1)高血壓性腎損傷、急慢性腎小球腎炎及尿路梗阻等其他病因所致繼發性腎損傷者；(2)合并基礎性心肝腎、消化系統嚴重疾病者；(3)合并嚴重高血壓、感染、惡性腫瘤者；(4)妊娠或者哺乳期女性；(5)對研究藥物存在嚴重過敏者。按照隨機數字表法將患者分為對照組、阿魏酸哌嗪組、羥苯磺酸鈣組、聯合組，各34例，4組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究方案經本院倫理委員會批準。

表1 4組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 對照組患者給予飲食干預(低鈉、低磷及優質蛋白飲食)、運動干預，同時口服降糖藥物或者肌注胰島素，空腹血糖控制在5.0～7.0 mmol/L之間，口服厄貝沙坦等降壓藥物治療，控制血壓≤140/90 mmHg，若不達標則聯用鈣離子拮抗劑。阿魏酸哌嗪組患者在對照組基礎上加服阿魏酸哌嗪(成都亨達藥業有限公司生產，批號20180612)，150 mg/次，1次/d。羥苯磺酸鈣組患者在對照組基礎上加服羥苯磺酸鈣膠囊(寧夏康亞藥業有限公司生產，批號20171925)，0.5 g/次，3次/d。聯合組患者在對照組基礎上給予阿魏酸哌嗪、羥苯磺酸鈣聯合治療，用法用量同上。4組患者均持續治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效：治療12周后參照中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[8]對各組患者的療效進行評估，其中顯效為治療后癥狀明顯改善或消失,空腹血糖<7.0 mmol/L,UAER<20 μg/min或UAER較治療前減少>70%;有效為治療后癥狀改善,空腹血糖下降≥30%,UAER減少>50%;無效:治療后癥狀無明顯改善,空腹血糖下降<30%,UAER較治療前減少<50% 或無變化。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.3.2 腎功能、炎癥因子、氧化應激因子指標：治療前及治療12周后取4組患者的空腹外周靜脈血3～5 mL及尿液標本，采用OLYMPUS AU640全自動生化分析儀測定血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mALB)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)的水平，采用酶聯免疫吸附法檢測超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-18、活性氧、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product，AGE)、丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的水平。試劑盒均購自上海西唐公司，批號分別為F01534、F01562、F01577、F01485、F01503、F01451、F01584、F01522、F01552。

1.3.3 不良反應：觀察并記錄4組患者治療期間不良反應發生情況，包括皮疹皮炎、胃腸道反應、胸悶心悸、休克等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 4組患者療效的比較 4組患者的總有效率差異具有統計學意義(χ2=6.685，P=0.012)，其中聯合組患者的總有效率均高于其他3組患者(均P<0.05)，而其他3組總有效率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 4組患者療效的比較[n(%)]

2.2 4組患者治療前后腎功能指標水平的比較 治療前，4組患者腎功能相關指標水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，4組患者血肌酐、血尿素氮、mALB、β2-MG水平均較治療前降低，且阿魏酸哌嗪組、羥苯磺酸鈣組、聯合組患者各指標水平均低于對照組，聯合組各指標水平均低于其他3組(均P<0.05)。見表3。

表3 4組患者治療前后腎功能指標水平的比較(x±s)

組別nmALB(mg/24 h)治療前治療后t值P值β2-MG(mg/L)治療前治療后t值P值對照組34100.37±14.5975.72±9.115.696<0.0012.66±0.312.30±0.273.112 0.002阿魏酸哌嗪組34100.52±13.8863.32±8.07#?7.114<0.0012.64±0.292.11±0.25#?4.312<0.001羥苯磺酸鈣組34100.49±14.2062.71±9.45#?7.422<0.0012.67±0.312.08±0.23#?4.523<0.001聯合組34101.16±13.8545.88±6.11#11.348<0.0012.63±0.281.85±0.21#6.786<0.001 F值0.02274.2990.12819.916P值0.996<0.0010.944<0.001

2.3 4組患者治療前后炎癥因子水平的比較 治療前，4組患者各炎癥因子水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，4組患者hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8水平均較治療前降低，其中阿魏酸哌嗪組、羥苯磺酸鈣組、聯合組患者炎癥因子水平均低于對照組患者，聯合組各炎癥因子水平均低于其他3組(均P<0.05)。見表4。

表4 4組患者治療前后炎癥因子水平的比較(x±s)

組別nIL-6(pg/mL)治療前治療后t值P值IL-8(pg/mL)治療前治療后t值P值對照組3414.37±1.8811.86±1.723.884<0.00120.74±3.4918.95±2.842.933 0.014阿魏酸哌嗪組3414.29±1.769.90±1.15#?5.866<0.00120.36±3.1816.43±2.20#?5.232<0.001羥苯磺酸鈣組3414.35±1.889.67±1.10#?5.223<0.00120.59±3.3216.19±1.88#?5.012<0.001聯合組3414.43±1.928.59±0.93#7.658<0.00120.58±3.2914.75±1.64#7.633<0.001 F值0.22132.3830.29339.442P值0.823<0.0010.792<0.001

2.5 4組患者治療前后氧化應激指標的比較 治療前，4組患者氧化應激指標水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，4組患者的活性氧、AGE、丙二醛水平較治療前降低，SOD水平較治療前增加，其中阿魏酸哌嗪組、羥苯磺酸鈣組、聯合組患者以上指標改善均好于對照組，聯合組患者各項指標水平改善均好于其他3組(均P<0.05)。見表5。

表5 4組患者治療前后氧化應激指標水平的比較(x±s)

組別n丙二醛(μg/L)治療前治療后t值P值SOD(IU/L)治療前治療后t值P值對照組3435.47±4.5832.76±4.192.933 0.02128.53±4.1031.67±3.882.773 0.025阿魏酸哌嗪組3435.26±4.3229.98±3.52#?4.022<0.00128.19±3.7634.94±2.83#?5.192<0.001羥苯磺酸鈣組3435.38±4.1529.64±3.88#?4.312<0.00128.26±3.4234.78±3.19#?5.445<0.001聯合組3435.29±4.6425.17±3.42#6.418<0.00128.34±3.2837.62±2.17#7.668<0.001 F值0.13420.1120.189421.217P值0.904<0.0010.873<0.001

2.6 4組患者不良反應發生情況的比較 治療期間，4組患者的不良反應總發生率差異無統計學意義(χ2=1.879,P=0.598)。見表6。

表6 4組患者不良反應發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

DN治療不當可致腎功能持續損傷并導致終末期腎病，對早期DN患者進行積極干預有望延緩病情進展，阻止腎功能進一步惡化，改善治療結局。阿魏酸哌嗪是一種非肽類內皮素受體拮抗劑，具有促進平滑肌細胞增殖、減輕血管收縮、減輕腎組織損傷并加速其修復、改善腎臟微循環并減輕蛋白尿的作用；羥苯磺酸鈣可通過抑制血小板聚集而改善血液流變學及組織臟器微循環狀態，調節腎素-血管緊張素系統功能并抑制兒茶酚胺類分泌，清除過量的氧自由基并減輕腎臟組織糖代謝紊亂，抑制腎小球系膜細胞增生并減輕腎小球周圍毛細血管通透性。有研究顯示，阿魏酸哌嗪或羥苯磺酸鈣單用于DN的治療可以改善患者的腎功能[9-10]，但其聯合應用于DN的療效如何鮮見研究報告。

本研究結果顯示，聯合組患者治療的總有效率高于其他3組患者(P<0.05)，提示在常規治療的基礎上給予阿魏酸哌嗪聯合羥苯磺酸鈣治療，可改善DN患者的病情；但單獨使用阿魏酸哌嗪、羥苯磺酸鈣治療的患者總有效率與對照組差異無統計學意義(P>0.05)，原因可能與單藥使用的作用效果有限有關，同時本研究納入樣本量較少，也可能導致結果出現偏倚，相關結果還有待進一步研究。

腎功能指標在很大程度上可以反映DN患者病情的嚴重程度，血肌酐、血尿素氮、mALB、β2-MG等指標水平均被證實與腎功能有關，當腎功能下降時其循環血及尿液中的濃度將會上升[11-13]。本研究結果顯示，治療后4組患者血肌酐、血尿素氮、mALB、β2-MG指標均較治療前改善，而聯合組改善最明顯，提示給予不同方案干預后DN患者的腎功能均得到改善，而聯合治療在改善腎功能方面的作用最為顯著，可能是阿魏酸哌嗪與羥苯磺酸鈣均具有改善腎臟微循環、減輕腎組織損害、促進腎臟修復作用，聯合用藥可發揮藥物的協同作用。

研究證實，炎癥在糖尿病微血管并發癥的發展過程中發揮重要作用[14-15]。在DN大鼠模型中發現IL-1等炎癥因子呈高表達水平，其能夠促進腎小管上皮細胞合成釋放透明質酸并增加血管內皮細胞滲透性；同時，在DN的大量蛋白尿期IL-6的釋放達高峰，IL-6可能是DN從微量蛋白尿期進展至大量蛋白尿期的重要促發因素[16]。IL-6還可以誘導IL-18合成，并刺激下游因子TNF-α產生，介導內皮細胞凋亡。本研究結果顯示，治療后4組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等炎癥指標水平均較治療前下降，而聯合組患者下降更明顯，提示阿魏酸哌嗪聯合羥苯磺酸鈣治療更能抑制DN患者的炎癥反應，其具體作用機制尚未明確，可能與其可以增加腎臟血流量并降低炎癥因子濃度有關，具體機制有待后續研究進一步明確。

糖尿病患者基礎代謝紊亂、葡萄糖自身氧化作用增強，加上全身不同程度炎癥反應，均可促使活性氧產生增加，并作為第二信使對細胞信號傳導通路進行調節[17-18]。研究發現，使用抗氧化劑可有效減輕DN患者的氧化應激反應并減少蛋白尿，防止腎小球硬化[19]。AGE、丙二醛均是反映機體氧化應激程度的脂質過氧化產物，其不易被腎臟排出而在體內堆積，可損傷細胞功能并加速組織老化；SOD具有抗氧化應激作用，可中和活性氧并減輕氧化應激程度，有研究證實，DN患者SOD水平下降[20]。本研究結果顯示，治療后4組患者血清活性氧、AGE、丙二醛水平較治療前降低，SOD水平較治療前增加，且聯合組改善更明顯，提示阿魏酸哌嗪聯合羥苯磺酸鈣治療可顯著地減輕DN患者的氧化應激水平，推測改善氧化應激可能是聯合用藥緩解患者病情的重要機制之一。本研究結果還發現，4組患者治療期間的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示在常規治療基礎上給予阿魏酸哌嗪、羥苯磺酸鈣單用或聯合用藥均未增加患者的不良反應，治療安全性較好。

綜上所述，與單用阿魏酸哌嗪或羥苯磺酸鈣相比，兩者聯合用藥可以更好地減輕DN患者的炎癥反應及氧化應激，改善腎功能，提高療效。但本研究樣本量較少，聯合用藥的具體機制尚未明確，今后將加大樣本量進一步研究。