胰島素泵治療成本效果分析指標的研究進展

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是世界上第三大慢性疾病，以高血糖為特征，其危害程度僅次于惡性腫瘤和心腦血管疾病[1]，隨著病程進展將給病人帶來的多種并發癥[1]以及沉重的醫療費用負擔[2]。據2019年國際糖尿病聯盟最新數據顯示，我國糖尿病人數(20～79歲)達到1.164億，位居世界首位[3]，糖尿病已然成為我國亟待解決的公共衛生問題。胰島素持續皮下輸注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)又稱胰島素泵治療，作為胰島素強化治療方式之一，具有能夠模擬進食與人體胰腺分泌胰島素關系的特點，是目前最佳的控制高血糖的胰島素治療方式[4]。但應用胰島素泵治療具有較高的初始獲取成本和培訓需求，其經濟有效性尚未形成共識，是影響糖尿病病人接受胰島素泵治療的重要因素[5]。成本效果分析是一種在臨床逐漸應用的經濟學分析方法，能夠綜合分析胰島素泵對于糖尿病病人的治療效果及成本[5]，為醫務人員及病人提供直觀的經濟學參考[6]和治療指導參考。本文對成本效果分析及其在應用胰島素泵治療糖尿病病人中的研究進行梳理，探討其實施過程需要關注的重要指標及敏感度分析，為糖尿病病人合理的胰島素泵治療決策和成本效果分析的實施提供參考。

1 糖尿病及胰島素泵治療概述

與1型糖尿病病人的胰島素絕對缺乏不同，2型糖尿病病人的胰島β細胞功能可隨著病程進展逐漸減弱甚至喪失[10]。在2型糖尿病病程的早期和進展過程中進行短期胰島素強化治療，可改善胰島細胞功能[11]，改善血糖控制；在2型糖尿病病程晚期，胰島β細胞功能惡化[12]，胰島素強化治療能有效控制血糖。一項在加拿大、歐洲、以色列、南非和美國進行的臨床多中心對照試驗結果表明，對于接受每日多次皮下注射(multiple daily injection，MDI)胰島素治療但血糖控制仍較差的2型糖尿病病人，CSII是安全且具有價值的治療方式[13]。

指南推薦1型糖尿病病人早期應用胰島素泵進行治療干預[1]，而早期2型糖尿病病人有選擇治療方式的權利，但為了更平穩地控制血糖，更好的治療效果和預后，胰島素泵治療同樣是2型糖尿病病人更好的選擇。不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，胰島素泵治療均造成直觀的治療費用增加，但更好的治療效果對于糖尿病病人具有長期效益。研究表明，應用胰島素泵治療可以縮短病人的治療時間，減少住院天數，從而減少并發癥帶來的長期治療費用[6，14]。目前關于糖尿病病人應用胰島素泵治療的成本與效果尚存在爭議，因此，臨床應用科學的經濟學分析方法對其進行綜合分析顯得十分重要。

2 成本效果分析的概述及應用

2.1 成本效果分析的概述 成本效果分析(cost effectiveness analysis，CEA)是一種可用于評價不同健康干預項目之間結果與成本的經濟學分析方法[15]。胰島素泵治療成本效果分析的實施需要在病人基本資料沒有統計學差異的前提下，確定研究方案和研究時限，排除其他因素對研究結果的干擾，通過胰島素泵治療的臨床效果選取效果指標，根據研究角度確定研究的成本，通過背景知識選擇統計分析方法，選擇有統計學差異的效果指標，進行成本/效果等公式的計算，并且進行敏感性分析，排除敏感因素對胰島素泵的綜合成本效果的影響，最后得出研究結論。其中需要研究者特別關注的是病人資料、成本和效果指標以及敏感度分析角度。

2.2 成本效果分析的應用 作為1型糖尿病病人的常規治療[16]，CSII治療應用于1型糖尿病病人的成本效果分析研究已在西班牙[17]、意大利[18]以及哥倫比亞[19]等多個國家開展。2型糖尿病病人作為糖尿病病人的主體，盡管CSII代表了應用每日多次皮下注射胰島素仍無法實現良好血糖控制的2型糖尿病病人的有效治療選擇[20]，但目前CSII治療在2型糖尿病病人的成本效果分析研究數量有限，僅在少數國家開展。同時針對1型糖尿病病人的先進CSII治療相關技術[21]，展開了關于持續葡萄糖監測儀[22]，傳感器增強泵治療[23]以及混合閉環系統[24]等相關技術與單用CSII治療的成本效果作對比研究，而目前針對2型糖尿病病人的先進CSII治療相關技術的成本效果分析研究暫未有涉及。探究關于應用胰島素泵治療成本效果分析的相關實施過程和細節，有利于胰島素泵治療在臨床的應用得到進一步推廣。

3 胰島素泵治療成本效果分析的指標

在成本效果分析實施過程中，效果指標和成本指標是臨床需要關注的重點[25]。國內學者較多觀測臨床病人短期的胰島素泵治療效果和成本，胰島素泵的成本效果更多體現在長期效益，短期觀測可能出現胰島素泵成本較高的分析結果。

3.1 效果指標 作為成本效果分析的重要組成部分，效果指標的確定需要根據胰島素泵的臨床治療效果進行綜合選擇，要求能夠直接、客觀、有效地反映糖尿病病人應用胰島素泵治療的效果[26]。

3.1.1 糖化血紅蛋白水平 糖化血紅蛋白(HbA1c)屬于長期效果指標，能反映病人在近2～3個月時間內的平均血糖水平，是評估2型糖尿病病人血糖控制的金標準[27]。在成本效果分析研究中，國外學者多根據某地區發布的特定人群平均糖化血紅蛋白水平，并將糖化血紅蛋白平均值輸入糖尿病模型中形成模擬數據，進而模擬對比胰島素泵治療后糖化血紅蛋白變化[28]。Reznik等[13]對MDI治療后血糖控制仍較差的2型糖尿病病人進行胰島素泵治療，發現胰島素泵治療可降低糖化血紅蛋白水平，效果優于每日多次皮下注射胰島素。國內學者則更多將糖化血紅蛋白作為研究對象的基本資料進行組間差異比較，確定研究的可比性[29]。

其中，η+、η-分別為最佳個體與最差個體選擇后期望數量，η++η-=2，η+∈[1.0,2.0]，i∈[1,N]，N是種群的大小，i表示個體根據適應度排序后的序位號，Pi則表示個體i被選擇的概率。

3.1.2 血糖達標時間 血糖達標時間是指從開始控制血糖治療到毛細血管全血血糖達標的天數，多為國內學者所使用。血糖達標標準在不同人群和不同時期有不同的要求[30]，分為嚴格標準、一般標準和寬松標準。國內學者多將達標血糖定義為一般標準，即空腹血糖或餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后2 h或不能進食時的隨機血糖7.8～10 mmol/L，同時滿足兩者即為達標[31]。血糖達標時間對于住院時間和住院費用有很大的影響[32]，杜亞玲等[33]通過計算血糖達標時間，發現CSII 組和MDI組使血糖達標時間減少1天所需費用分別為2 972.67元和4 224.83元，血糖達標時間的計算能夠體現胰島素泵治療成本效果的重要意義。

3.1.3 治療有效率 治療有效率是國內學者最常用的效果指標之一[34]，有學者依據《中國胰島素泵治療指南(2010)》中血糖控制目標理想(空腹/餐前血糖4.4～6.1 mmol/L[31]；非空腹血糖4.4～8.0 mmol/L)、良好(空腹/餐前血糖≤7.0mmol/L；非空腹血糖≤10.0 mmol/L)、差(空腹/餐前血糖>7.0 mmol/L；非空腹血糖>10.0 mmol/L)3個等級，指出治療有效率是達到理想、良好血糖病人例數的總和占總例數的百分比。國內也有部分學者稱其為總有效率[35]。治療有效率是體現降糖干預治療是否達到預期的重要指標，經統計分析CSII和MDI的治療有效率有統計學差異，即可作為成本效果分析的效果分析切入點。有學者研究表明治療有效率增加一個百分點所需費用分別為227.36元(CSII)和929.46元(MDI)，表明治療有效率是有臨床測算意義的胰島素泵治療效果指標[33]。

3.1.4 胰島素用量 胰島素用量是指病人在應用胰島素治療時達到某一時間節點的胰島素應用劑量，可以在一定程度上反映病人胰島功能情況。目前研究常用的胰島素用量指標有血糖達標時胰島素日劑量和血糖達標時胰島素總劑量[33]。Karges等[36]研究表明與注射療法相比，CSII的每日總胰島素劑量更低；而楊昕娉等[29]指出CSII對比MDI治療使用的胰島素用量更多。胰島素用量是能夠直接體現病人應用量大小的效果指標，對于病人血糖控制情況的判斷有一定的參考作用。

3.1.5 低血糖發生率 低血糖是指糖尿病病人有低血糖癥狀和/末梢指尖血糖水平≤3.9 mmol/L，是國內外學者常用的效果指標。低血糖發生率=發生低血糖人數÷總人數×100%。低血糖被認為是血糖嚴格控制的主要障礙，而研究中常見的低血糖效果指標為嚴重低血糖發生率，Scuffham等[37]為了反映低血糖事件不同的嚴重性，將低血糖事件分為需要住院治療的低血糖事件和不需要住院治療的低血糖事件。嚴重低血糖是指病人表現的低血糖癥狀更為嚴重，如昏迷、抽搐、大小便失禁等。Karges等[36]研究表明與注射療法相比，胰島素泵治療的嚴重低血糖發生率較低。并且不少研究者認為胰島素泵的最佳成本效果是體現在特殊的情況，如每年發生2次以上嚴重降血糖事件且每年至少需要入院1次的糖尿病病人[37]。低血糖發生率能直觀反映控糖方案治療有效性和病人的血糖波動情況。

3.1.6 質量調整壽命年 質量調整壽命年(Quality Adjusted Life Years，QALY)是指通過某種治療挽救的病人壽命年數，屬于長期效果指標，該指標的數值范圍為從0(無生命或死亡)到1(完全健康或生活)。通過質量調整壽命年跨期積累的時間，如8年[37]、10年或者更長的病人生存期，以量化的數值體現胰島素泵治療的成本效果對病人生存的長期影響[38]。Scuffham等[37]研究表明，每個QALY的增量成本為11 461英鎊。Charles等[39]研究表明當將支付意愿設定為50 000美元/QALYs時，CSII是美國成年T1DM病人的一種經濟有效的選擇。

3.1.7 糖尿病并發癥發生率 糖尿病并發癥分為急性并發癥和慢性并發癥，糖尿病并發癥發生率是用以評價胰島素泵控制血糖的有效性，其中糖尿病酮癥酸中毒發生率是較為常見的急性并發癥效果指標[40]，報告的慢性并發癥效果指標有增生性糖尿病視網膜病變、終末期腎病和外周血管疾病等[39]。與急性并發癥的短期可測性不同，慢性并發癥屬于長期監測效果指標，需要在糖尿病模型中運用病人慢性并發癥發病率等臨床資料，來模擬相應病人基線資料條件下的慢性并發癥發病率。糖尿病并發癥發生率=發生糖尿病并發癥的人數÷總人數×100%。現有的研究表明，CSII能更加穩定地調節病人血糖，降低病人低血糖和急性、慢性并發癥的發生率[41]，提高病人治療依從性和生活質量[42]。Karges等[36]研究表明與皮下注射胰島素療法相比，胰島素泵治療下病人的糖尿病酮癥酸中毒發生率較低。

3.2 成本指標 成本效果分析需要根據研究角度嚴格確定成本指標，因其成本值的范圍和大小直接影響評價的準確性[43]。本文就目前臨床常見的從病人角度展開的胰島素泵治療成本指標分析，納入的成本包括：直接醫療成本中病人自付部分、直接非醫療成本、間接成本[44]。

3.2.1 直接成本 直接成本是指與實際干預措施耗費的相關資源價值，如檢驗、化驗、藥品、康復和保健等費用。其中直接成本中的直接非醫療成本主要指非衛生服務方面所耗費的資源價值，如特殊飲食費用、交通費用等。Roze等[20]指出的僅計入直接成本，CSII治療的每質量調整壽命年會增加至54 358歐元。同時有學者指出CSII的成本獲益主要體現在具有特殊問題，例如反復嚴重的低血糖病人[6]。由于住院成本和相關治療成本測算的方法不同，不同相關研究結論差異較大，需要更系統地多角度進行分析。

3.2.1.1 胰島素泵費用 糖尿病病人應用胰島素泵治療費用主要為使用胰島素泵產生的租賃費用或者直接購買胰島素泵產生的費用，租賃費用是短期CSII治療病人需要分擔的醫療費用組成部分，部分病人有長期使用胰島素泵治療的意愿或者治療需求需要承擔胰島素泵的購買費用，是病人需要承擔的直接成本的主要組成部分。胰島素泵使用時長因保養和損耗情況而異，常見報告為4～8年。目前市場常見的胰島素泵為美國美敦力、韓國Sooil、瑞士羅氏和中國福尼亞等多個機型，價格參考當地醫療耗材費用標準。

3.2.1.2 胰島素泵耗材成本 胰島素泵的內部由4部分構成[45]，其中儲藥器和與之相連的輸液管和皮下輸注裝置多個零部件均有各自的使用壽命和單價(參考市場價)，長期使用胰島素泵的2型糖尿病病人需要負擔胰島素泵在長期使用過程中存在的損耗，計算胰島素泵各零部件的損耗成本=使用時間÷各部件使用壽命×部件單價，更換原則為使用期限、滲裂或者使用障礙。

3.2.1.3 胰島素費用 胰島素泵治療適用的胰島素為速效胰島素類似物或短效人胰島素[45]，常用的泵用胰島素有：諾和銳特充(門冬胰島素注射液)，每支300 U，單價為76.35元；賴脯胰島素注射液(優泌樂，每支300 U，單價為66.69元)(參考廣州地區公立醫院基本醫療服務項目價格)；胰島素費用=胰島素用量(U)×每單位胰島素價格。

3.2.1.4 自我血糖監測成本 自我血糖監測(SMBG)是執行、評價和調整糖尿病病人血糖治療方案的依據，應用胰島素泵治療需要更改血糖監測方案，加測睡前和夜間血糖，以評估病人夜間血糖情況和預防夜間低血糖，加測血糖帶來一定費用的增加。自我血糖監測成本是胰島素泵治療必不可少的治療成本之一[46]，包括使用血糖儀、血糖試紙[47]、棉簽、乙醇等醫療物品帶來的費用支出以及醫護人員進行血糖監測的操作費用。

3.2.1.5 住院費用 住院費用是指糖尿病病人在住院一項花費的金額，該指標主要是胰島素泵治療良好控制病人血糖，達到減少病人相關并發癥的發生和住院時間，進而控制住院費用，是直接體現應用胰島素泵治療病人成本的重要指標[48]。

3.2.2 間接成本 間接成本是指與特定健康狀況相關的費用，例如因康復、殘疾或收入損失的費用。其中，國民收入是指物質生產部門勞動者在一定時期所創造的價值，是生產要素(包括土地、勞動、資本、企業家才能等)所有者在一定時期內提供生產要素所得的報酬，即工資、利息、租金和利潤等金額總和。應用胰島素泵治療的糖尿病病人所需承擔的間接成本，更多是糖尿病相關并發癥的治療費用，其次為病人因治療造成的生產力消耗成本。國內部分學者因影響因素多、差異大、回顧性研究等[29]因素多略去間接成本的計算。

3.2.2.1 生產力成本 為了更全面地估算生產力成本，應結合基本國情以及人均GDP水平和職業種類工資范疇進行估算，將病人因病住院治療所損失的勞動成本計算為生產力成本。我國2013年的調查中60歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上[1]，該年齡層次人群已經達到我國法定退休年齡，2020年10月26日于北京舉行的中國共產黨第十九屆中央委員會第五次全體會議報告指出，我國的基本養老保險覆蓋近10億人。而退休人員的退休金在經濟中屬于政府轉移支付的范疇，屬于政府支出，不屬于國民收入。Jendle等[23]根據瑞典官方數值限定收入和退休年齡，并以3%的折現率限定未來每年成本和臨床結果；Roze等[20]引用芬蘭官方發布的首次收入年齡、退休年齡和平均工資，應用已發表文章中關于因糖尿病相關并發癥而導致缺勤的持續時間和損耗金錢，輸入到糖尿病模型中進行成本計算。

3.2.2.2 并發癥治療費用 應用胰島素泵治療減少糖尿病相關急性甚至慢性并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病足等發生，從而減少了并發癥治療和管理費用[49]，國外多通過模型進行模擬計算，國內學者因研究的時間范圍為病人住院期間，研究多統計急性并發癥的相關治療費用，而糖尿病病人在住院期間發生急性并發癥的概率較小。

4 多角度敏感度分析的參數

由于成本效果分析研究中許多參數是不確定的，需要通過變化這些參數來檢驗結果的敏感性和可信度。因此，敏感度分析更趨向于多方面綜合分析，使得應用胰島素泵治療在最敏感因素調節下相關成本效果分析仍然具有成本效果意義[6]，使得結果更科學可信。

4.1 糖化血紅蛋白 糖化血紅蛋白不僅可作為糖尿病成本效果分析的重要結果指標進行結果測算，同時也可作為胰島素泵治療的敏感度分析參數，多應用在糖尿病相關模型分析中。Roze等[20]多方面綜合分析對于CSII治療成本效果最敏感的影響因素，通過分別將糖化血紅蛋白升高至9.5%和降低至8.5%，以期排除糖尿病病人糖化血紅蛋白原有水平的影響，檢驗結果的可信度。

4.2 貼現率 貼現率是不同學者根據不同國家地區的經濟發展研究預測進行估計，以排除金錢匯率變化對于研究結果的影響。Doubova等[28]根據墨西哥的政府經濟測算通過變化貼現率3%和7%對未來成本和收益的影響進行評估和抵消影響。而Roze等[20]根據芬蘭的經濟測算，將貼現率定為0%和5%進行敏感度分析，排除其對研究結果的干擾，得出胰島素泵治療成本效果分析未受貼現率影響的結論。

4.3 藥品費用 藥品費用常包括胰島素、口服降糖藥等降糖藥品費用，國家各個醫療改革使得藥品、治療等費用產生波動，國內學者多數選用藥品費用作為敏感度分析指標，主要是因為我國醫改政策使得居民就醫環境向好，部分降糖藥品價格下降[49]。Roze等[20]將CSII費用分別降低10%、20%和增加10%進行敏感度分析；陳志軍等[50]通過將藥品成本降低10%來進行敏感度分析，但未對藥品費用下降范圍界定值進行說明。

4.4 低血糖發生率 低血糖發生率在一定程度上反映了控糖方案對于血糖的平穩控制，對于糖尿病病人長期意義重大。國外學者通過糖尿病模型模擬降低胰島素泵治療的長期低血糖發生率[23]；臨床中糾正低血糖狀態所需成本較小，較難估算低血糖帶來的短期治療成本消耗，是國內學者未對低血糖發生率進行敏感度分析的主要原因。

4.5 并發癥治療費用 并發癥治療費用角度的敏感度分析，主要是指通過增加或減少胰島素泵治療的并發癥治療費用，用以檢驗胰島素泵治療費用的成本效果分析結果是否由并發癥治療費用占據大部分而帶來影響。Roze等[20]將并發癥治療費用增加或減少了20%進行敏感度分析，驗證了胰島素泵治療的成本效果科學性。

5 小結

CSII治療在糖尿病病人治療中發揮著重要的作用，盡管成本效果分析能對目前主要阻礙CSII治療在臨床推廣的治療效果和成本問題進行科學的綜合分析，但目前我國的CSII治療成本效果分析在糖尿病病人的相關研究角度和深度較為有限。綜述以上研究，成本指標和效果指標的確定是CSII治療成本效果分析的重點，未來需要整合CSII在糖尿病病人中應用的治療效果及成本綜合分析結果，將CSII治療相關更多技術進行多角度深入研究，為臨床提供及時更新科學有效的糖尿病治療管理決策參考依據。