神經病理性腰痛機制及診療進展 *

廖云華 朱夢葉 張達穎 章 勇△

（1南昌大學第一附屬醫院疼痛科，南昌 330006；2江西省臨床醫學科學研究院疼痛醫學研究所，南昌 330000）

慢性腰痛累及近1/3人群，是一個嚴重的醫學和社會問題，是全球導致勞動能力喪失的主要原因之一[1]。慢性腰痛的發病機制與防治方法是重點關注的研究方向。腰痛包含傷害性疼痛、神經病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 成分[2]。同時傷害性疼痛慢性持續狀態，可通過影響中樞神經系統的結構和功能促使外周傷害性向中樞敏化性疼痛轉化[3]。因此Nijs等[4]提出的腰痛分類指南，將慢性腰痛分為中樞敏化性腰痛、神經病理性腰痛 (neuropathic low back pain, NLBP) 和傷害性腰痛。然而臨床對合并NP的慢性腰痛未充分認識，未給予合理的治療[2]。目前國內缺乏NLBP相關的研究報道。本文將綜述NLBP的定義、診斷方法、機制及治療等方面相關研究進展，以期為NLBP臨床診治提供思路，并為進一步開展相關研究提供理論參考。

一、定義

國際疼痛學會將神經病理性疼痛定義為由軀體感覺系統的損傷或者疾病而導致的疼痛。Nijs等[4]提出的腰痛分類指南中，傾向將腰腿痛（根性神經病變并支配區的疼痛）視為NLBP。也有文獻認為NLBP是由背根神經節的損傷或疾病導致其支配區的疼痛（包括脊柱、下肢支配區和異常長入病變椎間盤的神經纖維支配區）[5]。兩個定義主要的區別在異常長入病變椎間盤的神經纖維支配區的疼痛是否納入NLBP（主要見椎間盤源性腰痛）。Freynhagen等[2]通過定量感覺測試 (quantitative sensory testing, QST) 證實了假根性疼痛具有根性疼痛類似的感覺損害，認為假根性疼痛（牽涉痛）也可能具有NP成分，但與根性疼痛不同的是，感覺損害與疼痛區域不一致。是否將椎間盤源性腰痛、牽涉痛納入NP存在爭論[4,5]。因此，NLBP的定義需進一步討論與規范，為NLBP的基礎及臨床研究奠定基石。

二、流行病學

NLBP易影響病人勞動能力、生活質量，還會增加抑郁、焦慮等情感障礙的發病率，亦給家庭及社會造成巨大負擔，這方面已基本形成共識[6]。目前流行病學報道NLBP患病率差異極大(5%～55%)其主要原因可能是NLBP的定義不一致、評估診斷標準不同或納入研究病人的疼痛部位差異[5]。Attal等[7]通過神經病理性疼痛診斷問卷 (douleur neuropathique 4 questions, DN4) 評估不同部位腰痛包含NP成分的概率，結果表明8%的單純腰痛、15%的不過膝的腰腿痛、39%的過膝且無神經異常體征的腰腿痛、80%的過膝且有神經異常體征的腰腿痛包含NP成分。Andrasinova等[8]分別采用painDetect疼痛量表 (painDetect questionnaire, PD-Q)、QST等方法對63例腰痛、23例腰椎間盤突出癥、25例腰椎管狹窄癥評估是否合并神經病理性成分，結果表明：PD-Q量表提示1.6%的腰痛、26.1%的腰椎間盤突出癥和 12.0%的腰椎管狹窄癥包含NP成分；而QST提示23.8%的腰痛、68.0%的腰椎間盤突出癥和47.8%的腰椎管狹窄癥包含NP成分。盡管文獻報道的NLBP患病率存在差異，但是與傷害性疼痛比較，其需要獨特的治療方案。因此鑒別慢性腰痛是否包括NP成分，對慢性腰痛治療個體化治療有重要意義。

三、發病機制

基于NLBP的定義，主要包括根性疼痛及椎間盤源性腰痛。發病機制可分為周圍機制、中樞機制。

1.周圍機制

椎間盤源性腰痛的形成是多種因素交互作用的結果。椎間盤退變狀態下的生物力學穩定性下降，可導致終板下血管減少、加速終板軟骨鈣化，進而造成椎間盤營養供給障礙。椎間盤這種退變病理過程常伴隨神經纖維的異常長入。例如，Miyagi等[9]應用免疫熒光化學的方法證實，退變椎間盤組織中神經纖維標記物PGP9.5表達顯著增多，且這些纖維以降鈣素基因相關肽陽性的傷害感受性神經纖維為主。退變髓核及纖維環組織中炎性介質、細胞因子等表達水平的異常改變被認為是誘導神經纖維在椎間盤內異常浸潤的重要因素[10]。臨床及臨床前研究均證實，退變椎間盤組織中，神經生長因子、白介素1α (interleukin 1 alpha, IL-1α)、IL-6、腫瘤壞死因子α等的表達水平均顯著增加；上述表達增加的炎性介質除誘導神經長入外，還可作用于神經纖維末梢，上調傷害性感受神經元興奮性，促進機械及熱痛敏的形成[11]。

根性疼痛機制大致可分為機械壓迫炎癥、免疫神經生理學機制。神經根或背根神經節受壓后可導致神經缺血、損傷，產生自發性疼痛、機械性的異常疼痛和熱痛覺過敏，受壓迫神經元的動作電位和電流閾值降低、自發性放電增加。炎性或機械壓迫繼發的炎性介質釋放（如IL-1α、IL-1b、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α），進一步加重疼痛[12]。坐骨神經內的免疫反應、椎間盤退變時蛋白多糖代謝產物-谷氨酸可擴散至背根神經節內并影響谷氨酸受體，可導致感覺神經元興奮。周圍神經受到各種刺激時大量釋放，介導脊髓背角興奮性氨基酸受體持續性過度激活和異常興奮，以及由此而引發的細胞內外的級聯反應，導致神經行為異常改變。

2.中樞機制

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷[13]。傷害性疼痛慢性持續刺激過程中，脊髓及脊髓上水平（以下簡稱腦）中樞神經系統結構和/或功能可塑性發生顯著變化。Zhang等[14]報道，周圍神經損傷后，外周持續性傷害性刺激可使延髓頭端腹內核啟動神經元活性增強、停止神經元活性下調，并伴其內膠質細胞活化、增殖。Henssen等[15]通過文獻檢索并采用激活似然性評估方法，研究發現三叉神經痛病人中丘腦、扣帶回、雙側紋狀體等部位的灰質減少，而中腦導水管周圍灰質增加，額中回/額上回、（后）扣帶回、丘腦功能連接增強，在NP維持存在重要作用。Chao等[16]應用神經損傷模型證實島葉、初級軀體感覺區的可塑性改變對NP發展起著關鍵作用。因此NP是一種中樞疼痛編碼異常導致的中樞性疾病[17]。Lee等[18]報道，在兔椎間盤源性腰痛模型，脊髓背角降鈣素基因相關肽含量增高。椎間盤突出癥病人結構磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)研究，結果表明椎間盤突出病人腦的灰質、白質體積改變更明顯，特別在疼痛基質等相關腦區[19]。Zhou等[20]采用功能MRI研究椎間盤突出繼發的根性疼痛（合并麻木）病人，發現其疼痛矩陣和信息加工區的腦區興奮性增高。上述研究表明NLBP可引起中樞結構和功能改變。中樞結構、功能的改變可導致機體對傷害性疼痛刺激反應放大，表現為異常性疼痛、痛覺超敏，是中樞敏化的重要機制。

四、診斷方法

目前國內外尚無NLBP的診斷標準。在臨床診療過程中，進行全面的臨床評估（包括病史、體征、神經系統檢查、心理評估）是診斷NLBP的基石[2]。感覺改變（麻木、興奮性增高）區域出現的疼痛體征和癥狀是NP的重要標志。臨床表現為自發性疼痛、異常性疼痛、痛覺超敏。基于病人年齡、病程、陣發性疼痛、下肢痛大于腰痛、有典型的神經支配區、疼痛加重因素（咳嗽、打噴嚏、牽拉）、指地距、輕癱等病史、體征對診斷腰脊神經受壓有指向性意義[21]。當出現這些臨床表現、體征，考慮NLBP可能。應進一步行神經體格檢查，明確疼痛分布區域有無神經損害或疾病相關的體征，并行神經電生理學檢查（神經傳導速度、肌電圖等）、影像學檢查（MRI或CT）或皮膚活檢等相關檢查證實軀體感覺系統存在相關損害或疾病。對根性疼痛，該方案適合。對異常長入椎間盤的神經纖維損害，不伴有典型NP的表現、體征，較難通過臨床方法或檢查確認，因此不合適采用該方案[5]。

神經病理性疼痛篩查量表廣泛應用于NP的篩選，目前用于篩查腰痛是否合并神經病理性疼痛成分的量表包括：利茲神經病理性疼痛癥狀與體征評價量表 (Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign, LANSS) 、DN4量表、PD-Q量表等[7,22,23]。臨床醫師（特別是非專業醫師）應用神經病理性疼痛各種量表可快速篩查出NP，但其結果的可靠性、有效性仍存在爭論；因此其結果不能取代基于全面的臨床評估判定的結果[2]。

QST是采用標準化的測試程序和經過驗證的設備將各種刺激（包括振動、輕觸、本體感覺和溫度）施加到皮膚上，基于病人對刺激的反應，獲得相應的結果，基于匹配的年齡、性別、檢測部位健康數據庫的數據，可獲取個體化的神經功能Z評分結果，從而客觀地衡量不同類型神經功能[2]。定量感覺測試是反應神經病理疼痛病理征象有效的輔助檢查，但其檢測設備昂貴、耗時長阻礙了臨床推廣應用。

通過上述的神經病理性疼痛篩查量表、全面的臨床評估及必要QST檢測明確是否為NLBP，從而與傷害性腰痛、中樞敏化性腰痛鑒別，并為后兩者進一步鑒別提供基礎[4]。

五、藥物治療

改善疼痛、保留功能及預防進一步損害，是慢性腰痛治療的目標[2]。NP的臨床治療以抗驚厥藥、抗抑郁藥等藥物干預為主（見表1）。2020年中國腰椎間盤突出癥診療指南指出，抗抑郁藥物對于慢性腰背痛和坐骨神經痛有一定的療效[24]。

表1 治療神經病理性疼痛藥物

抗驚厥藥物治療主要為鈣離子通道阻滯劑（如普瑞巴林、加巴噴丁）。普瑞巴林、加巴噴丁是一種親脂性γ-氨基丁酸類似物，通過抑制痛敏、興奮下行通路達到抗神經病理性疼痛作用。有中到高質量的證據表明，抗驚厥藥治療NLBP無效；有高質量的證據表明，加巴噴丁胺類藥物不良反應（如頭暈、嗜睡）發生的風險較高[25]。近期Kim等[26]研究報道Mirogabalin可有效治療NLBP。Mirogabalin是一種新型的電壓依賴性鈣通道α2δ亞基選擇性配體，其對α2δ-1和α2δ-2亞基的結合親和力大于普瑞巴林，可能較普瑞巴林的鎮痛效果更有效、更持久，且不良反應發生率較傳統加巴丁胺類藥物低。

抗抑郁藥是治療NP的常用藥物。傳統的治療藥物有三環類藥物和單胺氧化酶抑制。近年來隨著研究的不斷深入，抗抑郁藥物有了新發展，選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑等在臨床上廣泛應用。抗抑郁藥物通過調節外周神經免疫及中樞下行抑制通路，發作抗NP作用[27]。Urquhart等[28]應用低劑量的阿米替林治療NLBP均取得一定的療效。

阿片類藥物作為治療NP的一線或二線推薦用藥。盡管其成癮或可能致死風險，但其在慢性疼痛治療仍發揮著作用，并且應該繼續在臨床醫師的鎮痛武器庫中占有重要地位。他噴他多是一種中樞作用合成的鎮痛藥，是μ受體激動劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，主要不良反應為惡心、便秘，具有良好的鎮痛效果、安全性[29]。Baron等[30]研究表明其治療NLBP優于傳統的阿片類藥物（羥考酮），并建議作為嚴重的慢性NLBP的一線類藥物推薦。

其他藥物有5%利多卡因貼劑、辣椒素等。目前少量文獻基于個案報道，認為其也可以應用于NLBP的治療[5]。目前推薦各類藥物治療NLBP的證據等級程度不高。未來應基于在鑒別出NLBP后行隨機對照雙盲研究，以明確治療NLBP的有效藥物。

六、小結與展望

慢性腰痛是臨床重要疾病，包含NP成分的腰痛病人更還會增加抑郁、焦慮等情感障礙的發病率，亦給家庭及社會造成巨大負擔。傷害性疼痛可隨著損傷部位修復而愈合，通常對于非甾體消炎鎮痛藥物有效；而NP對非甾體消炎鎮痛藥物無效。因此鑒定是否包括NP成分，對慢性腰痛個體化治療有重要意義。然而目前診斷標準尚未統一，發病機制尚不完全清楚，造成了NLBP治療存在困難。因此，NLBP的發病機制與防治方法仍是重點關注的研究方向。