帶狀皰疹后神經痛病人自主神經功能觀察研究*

李 冉 樊碧發 毛 鵬△ 劉波濤 王海寧 張 毅 閆龍濤 李怡帆

（1北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2中日友好醫院疼痛科，北京 100029）

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持續 1個月以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發癥[1]。HZ的年發病率約3‰～5‰，其中9%～34%的HZ病人會發生PHN。PHN的發生機制與神經可塑性有關，自主神經功能異常是重要發病因素[1,2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)是指逐次心跳周期差異的變化，可以評價自主神經系統的功能狀態，目前把HRV作為分析自主神經系統功能的非侵入性指標已成為許多研究者的共識[3～5]。應用HRV分析自主神經功能狀態的方法在心臟病、腦血管病、糖尿病、纖維肌痛等領域已經有較多研究[6,7]，但其在PHN自主神經功能狀態的研究中應用較少。本課題組在既往研究中，采用HRV檢測儀（麗臺科技股份有限公司）行5分鐘HRV檢測發現PHN可導致自主神經功能紊亂[8]，但這種紊亂的晝夜變化規律、交感與副交感神經在其中的變化規律尚不清楚。因此，本研究擬采用24 h動態心電圖 (Holter)評估PHN病人的自主神經功能狀態和晝夜差異，探討其與PHN的關系，以期在自主神經功能方面為臨床治療提供資料。

方 法

1.一般資料

本研究經中日友好醫院醫學倫理委員會批準(2019-171-K117)，并與病人簽署知情同意書。選擇中日醫院疼痛科2021年1月至2021年6月符合納入標準的PHN病人33例為實驗組（O組），其中男13例，女20例，年齡45～88歲，平均69.6歲。另選取我院同時間段健康受試者47例為對照組（C組），其中男21例，女26例，年齡45～87歲，平均69.1歲。兩組受試者的一般資料比較差異均無統計學意義。

納入標準：參照《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》[1]和《疼痛學》[2]：①有明確帶狀皰疹史，皰疹愈合后疼痛 ≥1 個月；②疼痛分布區域符合神經解剖特點；③疼痛為持續或反復發作的瘙癢樣、灼燒樣、針刺樣、刀割樣、電擊樣或搏動樣疼痛；④病變部位皮膚感覺異常（如蟻行感、緊束感等）；⑤影響病人生活質量、睡眠質量、情緒等。

排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病、心律失常、血液系統疾病、惡性腫瘤、重要臟器功能障礙者；②月經期、妊娠期婦女；③局部皮膚過敏或有其他嚴重皮膚疾病者；④合并其他神經損傷性疾病者；⑤合并重大精神疾病、認知障礙等無法配合者。

2. 測量方法

兩組均采集24 h Holter數據（美國迪姆公司，DMS300-4A），采用DMS動態心電分析軟件V12進行分析。監測中保持正常生活方式，避免接觸強電磁干擾等檢查，避免電極片脫落。

3.觀察指標

HRV分析大致分為線性和非線性分析。其中，線性分析法分為時域分析法、頻域分析法和時頻分析法。

時域分析指標包括：①SDNN (standard deviation of NN intervals)：全部正常竇性心搏間期的標準差，反映總體HRV；②SDANN (standard deviation of the average NN intervals)：每5分鐘RR間期平均值的標準差，反映交感神經張力；③SDNN Index (the average value of SDANN)：每5分鐘RR間期平均值的標準差的平均值，反映交感神經張力；④rMSSD (root mean square successive differences between successive R-R intervals)：相鄰RR間期差值的均方根，反映迷走神經張力；⑤pNN50 (the proportion of adjacent NN intervals differing by ＞ 50 ms)：相鄰RR間期相差＞ 50 ms的個數占總心跳次數的百分比，反映迷走神經張力。

頻域分析指標包括：①總功率 (total power, TP)：反映自主神經功能總體狀態；②極低頻功率 (very low frequence, VLF)：一般認為可能與溫度對外周血管緊張度的調節、腎素、血管緊張素的水平、血容量的變化、心泵狀態以及潮氣量的低頻波動等有關；③低頻功率 (low frequence, LF)：可以反映交感和迷走神經系統對竇房結的復合調節作用，其中交感神經張力占主要地位；④高頻功率 (high frequence,HF)：反映迷走神經調節功能；⑤LF/HF：低頻與高頻之比，可反映交感與迷走神經張力的的平衡狀態，LF/HF值增加反映交感神經興奮性增強[9～14]。

本研究的自主神經功能活性以時域分析法指標為準，交感、副交感神經活性及其平衡狀態以頻域分析法指標為準[12～14]。記錄每位受試者的24 h、晝(6:00～22:00)、夜(22:00～6:00)的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF、LF/HF的值（見表1）。

表1 評價自主神經總體功能、交感、副交感功能的時域、頻域分析指標Table 1 Time-domain and frequency-domain for evaluating autonomic nervous system function, sympathetic function and parasympathetic function

4.統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，所有計量資料以均數±標準差(±SD)表示，計量資料符合正態分布的采用t檢驗，不符合正態分布的采用Mann-Whitney U秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

結 果

1. 兩組受試者的一般資料

兩組受試者的性別、年齡、身高、體重指數比較差異均無統計學意義（P＞ 0.05，見表2）。

表2 兩組受試者的一般資料比較 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

表2 兩組受試者的一般資料比較 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

對照組Group C (n = 47)實驗組Group O (n = 33)年齡（歲）Age (year) 69.1±13.1 69.6±10.4性別（男/女）Gender (Male/Female)26/2113/20身高(cm) Height (cm)164.3±7.8163.5±8.5身體質量指數 (kg/m2) BMI (kg/m2) 23.1±2.9 23.1±3.0

2. 兩組受試者的HRV數據比較

組間比較：O組病人24 h的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF均明顯低于C組(P＜ 0.05)，LF/HF與C組相似（P＞ 0.05，見表3）。O組病人晝間rMSSD與C組相近(P＞ 0.05)，其余指標均明顯低于C組(P＜0.05)；O組病人夜間LF/HF與C組相近，其余指標均明顯低于C組（P＜ 0.05，見表4）。

表3 兩組受試者的24 h HRV數據比較(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

表3 兩組受試者的24 h HRV數據比較(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05，***P ＜ 0.001，與C組相比； *P ＜ 0.05, ***P ＜ 0.001, compared with group C.

對照組 Group C (n = 47)實驗組 Group O (n = 33)SDNN (ms)145.9±18.7115.2±26.3***SDANN (ms)127.1±22.599.3±25.9***SDNN Index (ms)61.2±13.046.0±26.0***rMSSD (ms)50.3±24.942.3±30.3*pNN50 (%)10.4±9.06.3±13.0***TP (Hz)2927.1±1379.11550.8±1678.5***VLF (Hz)2173.3±1115.9978.1±577.0***LF (Hz)474.4±276.7288.7±599.5***HF (Hz)235.8±182.0224.6±640.6***LF/HF2.7±1.92.0±1.5

組內晝夜比較：O組病人晝間的SDNN和LF/HF明顯高于夜間，LF、rMSSD與夜間相近，其余指標均明顯低于夜間（P＜ 0.05，見圖1、表4）；C組受試者晝間的SDNN與夜間相近，LF、LF/HF均明顯高于夜間，其余指標均明顯低于夜間（P＜ 0.05，見表4）。

圖1 O組受試者的晝夜數據比較Fig. 1 Comparison of day and night data of subjects in group O#P ＜ 0.05，##P ＜ 0.01，###P ＜ 0.001，與夜間相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

表4 兩組受試者的晝(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV數據比較(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

表4 兩組受試者的晝(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV數據比較(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, 與C組相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, 與夜間相比*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, compared with group C; #P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

對照組 Group C (n = 47)實驗組 Group O (n = 33)SDNN (ms)晝Day123.2±16.997.5±25.4***##夜Night124.9±16.984.9±26.9***rMSSD (ms)晝Day 47.2±23.7###42.4±38.5夜Night56.2±30.248.4±45.6*pNN50 (%)晝Day 8.4±8.5###5.4±12.5**###夜Night14.9±12.58.5±14.5***TP (Hz)晝Day 2564.6±1416.2###1386.0±1505.0***##夜Night3605.2±1649.31843.7±2081.2***VLF (Hz)晝Day 1949.1±1147.9###892.0±506.5***#夜Night2595.0±1329.81135.9±854.8***LF (Hz)晝Day 602.7±440.5###333.6±716.4***夜Night404.9±245.9268.1±537.0***HF (Hz)晝Day 174.1±149.8###177.0±572.0***###夜Night354.6±300.2318.1±790.9***LF/HF晝Day 3.2±2.3### 2.8±1.6*###夜Night2.4±1.81.8±1.9

3.兩組受試者的HRV數據分析

組間比較：O組病人自主神經總體功能明顯低于C組，交感、副交感神經功能均減弱，晝夜均低于C組。

組內晝夜比較：O組PHN病人夜間自主神經總體功能明顯低于晝間，交感神經功能晝夜無明顯差異，副交感神經功能夜間增強，處于優勢；C組受試者自主神經總體功能晝夜無明顯差異，晝間交感神經功能占優勢，夜間副交感神經功能占優勢。

討 論

PHN是最常見的神經病理性疼痛之一，與交感神經功能異常有關，情緒激動、缺氧等與交感活動增加有關的因素都易誘發疼痛的產生[15]，抑制和刺激交感神經可分別導致疼痛行為緩解和加劇[16]。臨床和動物實驗均證實，神經損傷后存在交感-感覺耦聯現象[17～19]，采用手術或化學性交感神經損毀術可以緩解頑固性神經病理性疼痛，特別是灼痛[15]。因此，目前普遍認為，神經病理性疼痛的發生與交感神經活性增強有關[20～22]。但交感神經屬于自主神經系統，其與副交感神經共同調節人體各項生理活動，探討自主神經功能與疼痛發生的關系不能僅觀察交感神經，而應從自主神經功能的整體去分析。

本研究結果顯示，PHN病人的交感神經功能并非增強，而是減弱。另外，PHN病人的副交感神經功能和自主神經總體功能亦呈減弱態勢，這可能與病理狀態下副交感神經活性較交感神經活性下降更多，以致副交感神經對交感神經的制約能力不足，交感副交感功能失衡有關。在此情況下，當刺激交感神經時，這種不平衡被放大，病人即表現為疼痛加重；當抑制交感神經時，這種不平衡減小，即表現為疼痛減輕。這與臨床上抑制和刺激交感神經可分別導致疼痛行為緩解和加劇相一致。

自主神經系統包括交感和副交感神經系統。交感和副交感神經系統在大腦皮質及下丘腦支配下，既拮抗又協調地調節器官的生理活動[23,24]。傳統醫學認為，人體生理病理狀態下陰陽表現的物質基礎，正是自主神經系統（交感與副交感）調控的遍布全身的神經內分泌免疫網絡：交感神經調控陽性表現，副交感神經調控陰性表現[25]。交感與副交感神經的相互協調，正如陰陽兩方面在人體的對立統一，共同使機體保持良好狀態，免受疾病的侵害。當這種平衡被打破，機體自然會發生疾病，在PHN病人即表現為各種類型的疼痛。

自主神經功能具有節律性，表現為日間在活動異化中，交感神經系統起主要作用，夜間在恢復同化中，副交感神經系統起主要作用[25]。如《素問·生氣通天論》說：“故陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”，反映了人體隨晝夜陰陽二氣的盛衰變化而出現的適應性調節。正常人日間以交感神經支配占優勢，夜間以迷走神經支配占優勢。本研究中C組正常人HRV各指標的晝夜變化規律也進一步證實了這一點。但同時本研究也發現，在PHN疾病條件下，病人的交感神經和副交感神經的晝夜節律性出現異常，表現為副交感神經節律性變化尚存，而交感神經晝夜無明顯差異，節律性變化消失。正常人體興奮與抑制應保持相對的動態平衡，白天“陽長陰消”，功能偏于興奮狀態，夜間“陰長陽消”，功能偏于抑制狀態。而本研究結果提示，PHN病人在夜間交感神經仍呈興奮狀態，陰長而陽未消，此或可部分解釋PHN病人睡眠受損之原因。

在PHN的治療上，現代醫學采用交感神經阻滯或損毀鎮痛，今后或可探索通過恢復交感神經節律以及恢復自主神經功能的穩態來緩解疼痛。傳統醫學認為PHN主要是氣滯血瘀為患，治療過程中多運用苦寒燥濕之品。本研究發現，PHN病人交感、副交感均減弱，證型為陰陽兩虛型，并以陽病為主，因此在治療上，可加入補陰助陽的藥物（如黃精、熟地、黨參、黃芪、菟絲子等），避免過多的攻伐驅邪而損傷正氣，可能會達到更好的治療效果。

由于條件所限，本研究也存在一些不足：①病例數量較少，可能導致結果偏倚；②證型分型不夠細致，指導治療方面僅為理論分析，實用性尚需進一步驗證；③缺少治療前后HRV的對比，影響結果的說服力；④缺少對病人夜間睡眠質量的評價，不能直接證明自主神經功能的晝夜差異與睡眠的關系。上述不足我們將在下一步研究中逐步完善。

綜上所述，本研究的結果表明PHN病人的自主神經功能較正常人下降，交感、副交感神經功能均減弱，晝夜的自主神經功能均低于正常水平；夜間自主神經功能較白天減弱，交感神經功能晝夜無差異，副交感神經功能夜晚增強，處于優勢；交感神經晝夜節律消失，副交感神經存在晝夜節律變化。基于以上，PHN的治療上可繼續探討如何恢復自主神經功能的穩態和交感神經的晝夜節律，治療中可加入補陰助陽藥物，可能會獲得更好的鎮痛效果。