射頻熱凝和脈沖射頻治療三叉神經痛療效和安全性評價*

孟 嵐 任 浩 趙春美 羅 芳

（首都醫科大學附屬北京天壇醫院疼痛科，北京 100070）

三叉神經痛是指頭面部三叉神經支配區反復發生、陣發性、電擊樣、劇烈疼痛，常于洗臉、進食、說話時誘發或加重[1]。劇烈疼痛對病人的生活質量造成巨大影響。射頻治療是一種三叉神經痛微創介入治療手段，分為射頻熱凝術和脈沖射頻術。射頻熱凝術通過熱效應毀損三叉神經節阻斷疼痛信號傳導，成功率可高達97.6%[2]，但會造成面部麻木、咀嚼無力、角膜感覺喪失等毀損神經的并發癥。脈沖射頻術作為一種神經調控技術，通過脈沖式電流刺激三叉神經節，局部組織溫度不超過42℃，不引起局部組織的毀損變性，不產生神經損毀的相關并發癥。國內外學者一直在改進脈沖射頻治療技術以期達到更好的治療效果。既往本研究團隊報道通過手動模式升高輸出電壓，使脈沖射頻治療三叉神經痛的術后1年有效率從41%達到69%[3]。然而，一系列前瞻性或回顧性的臨床研究普遍認為脈沖射頻治療三叉神經痛的療效較為肯定，但有效率和鎮痛維持時間不及各種損毀性手術[3～7]，其優勢在于沒有神經損毀的相關并發癥[3～5]。此外，Erdine等[8]進行了一項隨機對照研究，結果發現相比于傳統射頻熱凝手術，脈沖射頻技術治療不能緩解三叉神經痛。但此項研究質量不高，且樣本量較少（20例），可能存在嚴重的偏倚。目前仍然缺乏關于兩種射頻技術治療三叉神經痛有效性和安全性的高質量臨床研究。我院疼痛科自2005年起開展射頻技術治療三叉神經痛。本研究利用于我科接受三叉神經痛射頻熱凝和脈沖射頻治療的大樣本病例建立回顧性隊列，利用傾向性評分匹配的方法控制混雜因素，旨在觀察兩種射頻治療模式治療三叉神經痛的療效和并發癥的差異，為臨床治療三叉神經痛提供循證醫學證據。

方 法

1.一般資料

本研究已獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會批準(KY 2019-090-02-1)，并被批準豁免知情同意?；仡櫺苑治?93例2010年1月1日至2017年12月31日就診于我院疼痛科并行經皮穿刺三叉神經半月節射頻熱凝術(n= 300)和脈沖射頻術(n= 93)的三叉神經痛病人。

納入標準：①年齡 ＞ 18歲；②三叉神經感覺分布區內，反復發作的陣發性或連續性單側電擊樣面部疼痛。符合國際頭痛學會頭痛疾病國際分類第3版中三叉神經痛的診斷標準；③口服藥物治療疼痛難以控制或不能耐受藥物的不良反應；④術前巴羅神經研究所疼痛強度評分 (Barrow Neurological Institute pain intensity score, BNI pain intensity score)4～5分（見表1）。

表1 巴羅神經研究所疼痛評分Table 1 Barrow Neurological Institute (BNI) pain scale

排除標準：①顱內占位性疾病、多發性硬化、創傷等繼發性三叉神經痛；②頭面部帶狀皰疹；③既往曾接受過三叉神經微創或手術治療（如脈沖射頻術、射頻熱凝術、球囊壓迫術、甘油毀損術、伽瑪刀治療、開顱微血管減壓術和/或部分神經根切斷術等）；④三叉神經支配區域感覺或運動缺陷；⑤基線數據、術中治療參數和/或術后隨訪數據不完整。

2. 手術方法

穿刺點位于患側嘴角外側3 cm。消毒鋪巾后，用1%利多卡因進行局部浸潤麻醉，所有病人采用規范化的操作程序。采用H?rtel前入路技術進行卵圓孔穿刺[2]，使用尖端帶有5 mm非絕緣裸區的套管針進行患側卵圓孔穿刺。穿刺過程在螺旋CT引導下進行。當套管針準確穿刺進入卵圓孔后，取出套管針針芯并插入射頻治療電極（產品型號：PMK-21-100；生產廠商：Baylis Medical公司，蒙特利爾，QC，加拿大）。將射頻治療電極與多功能射頻治療儀連接。啟動多功能射頻治療儀，喚醒病人進行感覺刺激和運動刺激評估（見圖1）。套管針的深度和方向根據病人的三叉神經區域感覺和下頜運動進行微調調整。設置刺激頻率為50 Hz進行感覺閾值測定，當刺激電壓為0.1 ～0.3 V時，病人感覺面部疼痛位置與電流刺激的感覺區域重合。運動閾值測定使用2 Hz的電刺激，刺激電壓為0.1～0.3 V能夠誘發出病人下頜的運動。

圖1 CT引導下通過卵圓孔置入射頻針，箭頭示穿刺針(A)橫斷面；(B)矢狀面；(C)顱底三維重建外面觀；(D)顱底三維重建內面觀Fig. 1 Radiofrequency needles placement through forman ovale under CT guidance and the trocar (arrow) showed the position of needles(A) axial plane; (B) sagittal plane; (C) 3-D reconstruction of CT from the outer surface of the skull base; (D) 3-D reconstruction of CT from the inner surface of the skull base.

射頻熱凝治療：起始治療溫度設定為60℃，一個治療周期為75 s。從60℃ 開始每5℃為一個階梯，逐漸將溫度提高至80℃。總熱凝時間為375 s。脈沖射頻治療：設置為手動脈沖模式，術中逐漸升高輸出電壓，直至達到病人能夠耐受、無明顯不適的最高電壓。溫度上限設定為42℃，脈沖頻率為2 Hz，治療時間一般為360 s左右。

病人常規繼續口服藥物并在1個月內逐漸降低藥物用量直至停藥。對于1個月不能降低藥量或仍然疼痛的病人，認為對射頻熱凝或脈沖射頻治療無反應。病人可以選擇其他損毀性治療手段（如射頻熱凝、再次射頻熱凝或球囊壓迫術）進行進一步治療。如果脈沖射頻治療的病人最初治療有效，但隨后復發，則可以選擇再次進行脈沖射頻治療或改行射頻熱凝等損毀性治療。射頻熱凝術復發的病人則可再次進行射頻熱凝治療或選擇其他損毀性手術。

3.數據采集

在病歷系統和科室臨床病例記錄中收集手術治療相關數據及術后隨訪數據。臨床工作中，對于接受射頻熱凝或脈沖射頻手術治療的病人，在治療后1月、6月、1年及2年進行常規隨訪，以評估手術的治療效果和并發癥情況。隨訪主要以電話隨訪為主，對于復發的病人會進行門診評估。對于病歷系統和科室數據庫中記錄不完整的數據，通過電話、即時通訊工具等與病人聯系，盡可能補全相關數據。

收集的術前數據包括：性別、年齡、病程、疼痛側別（左/右）、BNI疼痛評分[3]、受影響的分支。術中數據包括：射頻熱凝治療是否復合進行外周分支熱凝、脈沖射頻治療期間的輸出電壓。以BNI評分I-III分作為治療有效的標準，初始疼痛緩解率定義為術后1個月內的疼痛緩解率，即治療有效。收集疼痛復發時間，復發標準定義為獲得初始疼痛緩解后BNI疼痛評分IV和V分。收集記錄術后1個月兩種射頻治療技術并發癥情況，包括感覺減退、感覺異常、咬肌無力、角膜反射受損、麻木性疼痛、口周皰疹、局部血腫、局部感染、顱內血腫、顱內感染、無菌性腦膜炎、顱神經受損、死亡。收集病人在術后1月的治療滿意度情況。滿意度評估采用5點李斯特評分量表，1分為非常不滿意，2分為不滿意，3分為一般，4分為滿意，5分為非常滿意[4]。

4. 統計學分析

采用R軟件包及MatchIt包（R軟件的版本號為3.5.3；MatchIt包的版本號為3.0.2）進行統計分析。正態分布的計量數據用均數 ± 標準差(±SD)表示。不符合正態分布的數據以中位數和四分位間距M (Qu-QL)表示。計數資料用頻數（百分比）表示。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗或非參數Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法進行統計分析。Kaplan-Meier生存分析用于繪制射頻熱凝和脈沖射頻的生存曲線，并采用Log-Rank檢驗進行兩組療效的假設檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

為了避免可預測的潛在混雜因素，本研究通過傾向性評分的方法對兩組病人進行匹配，以平衡樣本特征。傾向性評分使用Logistic回歸模型進行計算。在匹配過程中，傾向性評分高于或低于大多數病人的樣本將被排除在此研究之外。對于保留在研究中的樣本，使用傾向性評分最鄰近匹配法將每位接受脈沖射頻的病人與接受射頻熱凝的病人進行匹配。

結 果

1.基線數據

共篩選出300例符合納入和排除標準的初次接受經皮穿刺射頻熱凝術的三叉神經痛病人和93例初次接受經皮穿刺脈沖射頻術治療的三叉神經痛病人。將以上人口學和基線數據（性別、年齡、病程、疼痛側別、術前BNI評分、受累分支）作為傾向性評分的匹配變量，利用Logistic回歸模型進行計算，按照射頻熱凝術:脈沖射頻術 = 2:1的匹配比例進行匹配，匹配后射頻熱凝術治療組為186例，脈沖射頻術治療組為93例。匹配前兩組基線數據的分布有較大差異（見表2），但匹配后的兩組分布情況基本一致（見表3）。

表2 匹配前基線數據Table 2 Baseline characteristics before propensity score matching

表3 傾向性評分匹配后基線數據Table 3 Baseline characteristics after propensity score matching

2.傾向性評分匹配后兩種治療方法的生存分析

所有接受射頻熱凝術的病人中，2例病人術后仍疼痛，但均在1周內獲得了完全的疼痛緩解，初始疼痛緩解率為100.0%。脈沖射頻術組有35例病人術后仍然疼痛甚至加重，其中8例病人在隨后的1個月內疼痛逐漸減輕并停止服用藥物，初始疼痛緩解率為71.0% (66/93)。兩組比較差異有統計學意義(P＜ 0.001)。

對兩組病人的生存數據進行分析，射頻熱凝術治療組的186例病人中，共有19例病人出現了復發，6個月的有效率為100.0%，1年有效率為98.4%，2年有效率為89.8%。脈沖射頻術治療組的93例病人中，共有48例病人出現復發或持續疼痛（包括無效的病人），6個月的有效率為65.6%，1年有效率為57.0%，2年有效率為48.4%。Kaplan-Meier生存曲線見圖2。射頻熱凝手術的鎮痛維持時間明顯優于脈沖射頻(P＜ 0.001)，脈沖射頻術治療相對于射頻熱凝術治療的復發風險比為3.718，95%可信區間為1.779-7.772。

圖2 傾向性評分匹配后兩種治療方法的Kaplan-Meier生存曲線圖射頻熱凝手術的復發風險明顯低于脈沖射頻手術，脈沖射頻術治療相對于射頻熱凝術治療的復發風險比為3.718，95%可信區間為1.779-7.772，P ＜ 0.001。Class = 0：射頻熱凝（黃色）；Class = 1：脈沖射頻（藍色）；顏色表示95%可信區間；時間單位：月。Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves for the two treatments after propensity score matching The recurrence risk of radiofrequency thermocoagulation was significantly lower than that of pulsed radiofrequency. The recurrence risk ratio of pulsed radiofrequency versus radiofrequency thermocoagulation was 3.718, with 95% confidence interval 1.779-7.772, P ＜ 0.001. Class = 0: radiofrequency thermocoagulation (yellow); Class = 1: pulsed radiofrequency(blue); The colors represented 95% confidence intervals; Time unit: month.

3.復發后的治療

射頻熱凝術治療組中19例復發的病人均再次接受了射頻熱凝術治療，術后疼痛均獲得完全緩解。脈沖射頻術治療組中未獲得初始疼痛緩解的27例病人隨后接受射頻熱凝術治療，術后疼痛均獲得完全緩解。脈沖射頻術治療組復發的21例病人，其中6例隨后接受射頻熱凝術治療，術后疼痛均獲得完全緩解，另外15例病人選擇再次接受脈沖射頻術治療，再次脈沖射頻治療有效率為86.7% (13/15)。

4.滿意度評價

射頻熱凝術治療組和脈沖射頻術治療組的術后1月滿意度相當，兩組比較差異無統計學意義（P=0.170，見表4）。

表4 傾向性評分匹配后的兩種治療方法術后1月滿意度Table 4 Satisfaction scores at 1 month for the two treatments after propensity score matching

5.安全性評價

接受射頻熱凝術治療的病人術后均出現了神經損毀后并發癥。而在脈沖射頻治療組的93例病人中，只有7例病人在術后1個月存在面部感覺減退，且隨后恢復，沒有遺留長期面部感覺減退。無感覺異常、咬肌無力和角膜反射受損（見表5）。

表5 傾向性評分匹配后的兩種治療方法的并發癥發生率Table 5 Incidence of complications after propensity score matching

討 論

本研究發現，射頻熱凝術治療的初始疼痛緩解率為100%，術后6個月、1年和2年的累積無復發生存率分別為100.0%、98.4%和89.8%，與其他既往研究類似[5,6]。此項研究中，脈沖射頻組的初始疼痛緩解率為71.0%。脈沖射頻技術最早被用于三叉神經痛的治療，目前文獻較少，多為病例報道和小樣本的病例系列，難以準確估計其療效信息。本團隊致力于脈沖射頻技術研究和推廣[7]并通過改良脈沖射頻的治療參數，提高脈沖射頻治療電壓，使脈沖射頻初始疼痛緩解率從47%提高到72%。然而，結合此項研究及既往文獻，脈沖射頻術的初始疼痛緩解率不及射頻熱凝術，兩種治療方式術后1月的滿意度相當，主要是由于射頻熱凝術不可避免的帶來神經毀損后并發癥。

目前為止，僅檢索到兩項研究比較脈沖射頻術和射頻熱凝術治療三叉神經痛的療效。Erdine等[8]報道，40例病人被隨機接受70℃射頻熱凝術和42℃脈沖射頻。術后射頻熱凝術組中位疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分降為1，而脈沖射頻組仍為8，僅有2例病人出現了疼痛緩解。在術后第3個月的中位VAS評分仍為0.5:8.5，脈沖射頻組有效的2例病人疼痛復發。射頻熱凝組20名病人均發生了輕度的面部感覺減退，1例出現了麻木性疼痛，脈沖射頻組無并發癥。Elawamy等[9]的隨機對照研究中納入43例病人。11例病人接受42℃脈沖射頻治療10 min；12例病人接受75℃射頻熱凝治療270 s；20例病人在接受42℃脈沖射頻治療10分鐘后繼續接受60℃射頻熱凝治療270 s。術前VAS評分在脈沖射頻組、射頻熱凝組和聯合治療組分別為8.67±2.53、9.00±0.89、9.15±1.13。術后即刻VAS評分三組均顯著降低至1.17±0.15、2.00±0.17、1.45±0.15，三組比較差異無統計學意義。術后1年和2年，射頻熱凝組略高于脈沖射頻組。盡管兩項研究均為隨機對照研究，但存在明顯的不足。第一，樣本量過少且未進行樣本量的計算或把握度的評估。第二，研究未明確主要研究結局，多個并行的結局指標會使得I類錯誤發生概率顯著提高。第三，對研究設計和實施的細節，如隨機化方法、隨機化方案的隱藏、盲法、結局指標的測量規范等，缺乏必要的描述，這也大大降低了文章結論的可信度。

對于脈沖射頻術治療無效或復發以及射頻熱凝術治療后復發的病人，再次行射頻熱凝術應該同樣有效。本研究無論最初的治療是射頻熱凝還是脈沖射頻，再次射頻熱凝均能獲得滿意的疼痛緩解。再次甚至多次射頻熱凝治療的有效性在既往研究中已經得到證實[10]。射頻治療或其他治療方法復發后再次射頻熱凝術治療的中長期療效是否與初次治療相當還有待進一步研究。本研究中，一部分病人在脈沖射頻治療復發后再次選擇接受非損毀性的脈沖射頻術。其有效率似乎并未降低，但由于樣本量較少，難以進行定量評估。少量個案或病例系列報道脈沖射頻治療后再次治療同樣有效[11,12]。

脈沖射頻通過調控神經[13,14]，以“治病”而不是通過毀損神經以“治痛”，理論上將成為難治性三叉神經痛更為理想的治療方法[15]。雖然脈沖射頻療效不及射頻熱凝，但是重復進行脈沖射頻部分病人仍然有效，且即使脈沖射頻首次治療無效再進行射頻熱凝仍可以得到完全的疼痛緩解。鑒于毀損性射頻熱凝治療有神經毀損等并發癥，非毀損性脈沖射頻技術緩解疼痛更為病人所接受。綜合治療效果和治療后并發癥，兩種治療方式早期滿意度相當。因此，脈沖射頻有望成為接受射頻熱凝治療前的鎮痛方法，讓更多的病人免于神經毀損的不良反應。

本研究存在一些局限性。首先，對于回顧性研究，信息偏倚難以避免。第二，病歷記錄的信息常不完善，對于缺失必要信息的數據本研究選擇完整剔除整條記錄。第三，一些潛在的未匹配混雜因素可能影響研究結果，這可能需要進行進一步嚴格設計和實施的前瞻性、雙盲、隨機、對照試驗才能得到確切的結論。第四，時間跨度較大，三叉神經痛的診斷細節可能發生變化。第五，本研究中僅收集了2年內的治療效果，射頻熱凝和脈沖射頻的更長期的療效有待進一步前瞻性研究的評估。第六，本研究中僅納入了保守治療無效、沒有接受其他手術治療、初發三叉神經痛，對于繼發性三叉神經痛的治療反應和比較需要進一步研究。

綜上所述，本研究表明射頻熱凝術在2年內的療效明顯優于脈沖射頻術，但不可避免的帶來神經損毀后并發癥。兩種經皮穿刺治療技術的嚴重并發癥均少見。盡管療效不及射頻熱凝術，但接受脈沖射頻術治療的病人術后1月治療滿意度與射頻熱凝術相當。脈沖射頻有望成為接受射頻熱凝治療前的鎮痛方法，讓更多的病人免于神經毀損的并發癥。