多系統萎縮患者的尿動力學特點及臨床應用

邢添瑛,賈春松,歐彤文

多系統萎縮（multiple system atrophy,MSA）是一類散發的致死性神經變性病，臨床表現主要為帕金森綜合征、小腦共濟失調和不同程度的自主神經癥狀。較早發生或較嚴重的自主神經功能障礙是多系統萎縮診斷的重要依據[1]。神經源性下尿路功能障礙是MSA 患者最常見的自主神經損傷表現之一。MSA 的臨床診斷主要依據2008 年第二版MSA診斷共識：在自主神經癥狀方面，若患者具有其他原因無法解釋的尿頻、尿急、排尿困難，則診斷為可能的MSA；若患者存在尿失禁，則診斷為很可能的MSA[2]。但是，上述下尿路癥狀并不具有特異性，容易被伴隨疾病干擾（如男性前列腺增生），甚至可能出現在相應年齡段的健康人群中[3]。此外，尿頻、尿急等下尿路癥狀也可存在于一些和MSA 臨床表現類似但容易混淆的疾病，例如帕金森綜合征（Par‐kinson’s disease,PD）[4]。PD 患者由于中腦黑質紋狀體系統的多巴胺能神經元丟失，常引起神經源性逼尿肌過度活動甚至急迫性尿失禁[5]，可見單純的期相性逼尿肌過度活動不能作為診斷MSA 的線索。尿動力學檢查是評估下尿路功能的可靠方法，特別是神經源性下尿路功能障礙的患者尤其應該進行尿動力學檢查[6]。本文將結合MSA 下尿路功能障礙的研究現狀及筆者的實踐經驗，對MSA 患者尿動力學檢查的異常特征及臨床意義進行綜述。

1 逼尿肌活動低下

MSA 患者時常主訴排尿困難、尿等待、尿流變慢和尿不盡，此類排尿期癥狀是MSA 除尿頻、尿急之外常見的下尿路癥狀表現。α-共核蛋白聚集導致的自主神經損傷常累積腦橋排尿中樞、骶髓節前副交感神經核[7]，這些與排尿直接相關的部位受累可引起逼尿肌活動低下，即逼尿肌的收縮力及收縮時長下降（嚴重者甚至無收縮），導致患者排尿困難。逼尿肌活動低下也是引起殘余尿量增多的主要原因，后者常作為診斷MSA 的線索[8-10]。盡管PD患者也可出現逼尿肌收縮力減弱，但通常仍能夠維持相對有效的膀胱排空。MSA 患者逼尿肌收縮力受損的程度比PD 普遍更重，因而也具有更加明顯的排尿困難癥狀[11]。值得注意的是，部分MSA患者排尿困難癥狀并不突出，尿動力學檢查也顯示逼尿肌收縮力可達到相對正常的數值，但是逼尿肌在等容收縮期的收縮速率下降，尿動力學曲線表現為開放時間明顯延長（圖1A,B）[12]。若患者的殘余尿量不多且無其它導致逼尿肌收縮力受損的合并癥（如糖尿病、腰椎病等），開放時間明顯延長可作為MSA和PD 鑒別診斷的線索，可能提示早期隱匿的下尿路自主神經損傷[13]。

一些MSA 患者由于神經源性逼尿肌無收縮，膀胱類似低張力的儲尿囊，即使殘余尿液量非常大，膀胱內壓及逼尿肌壓力也非常低。但是部分患者逼尿肌無收縮還可伴有順應性減退。隨著膀胱腔內尿液量的增加，逼尿肌壓力增高，并達到逼尿肌漏尿點壓力，患者主訴尿不盡，點滴狀尿失禁。由于男性患者的尿道壓較高，逼尿肌漏尿點壓力相應也高，使得膀胱儲尿期高壓，對上尿路的帶來更大的負擔。由于MSA 患者生存期較短，逼尿肌收縮力嚴重受損更是提示預后差，但由此造成的腎功能衰竭還相對罕見[14]。女性患者也可出現這種尿動力學表現，但是較男性少見，并且逼尿肌漏尿點壓力也明顯低于男性患者。

MSA主要累及中老年人群，在這個年齡段的女性患者中，壓力性尿失禁并不少見。患者常表現為咳嗽、打噴嚏漏尿，嚴重者在床上翻身時也可漏尿。這部分患者有時并不能準確描述自己的癥狀，時常主訴憋不住尿，容易對MSA 相關尿失禁的診斷帶來誤導。存在壓力性尿失禁（特別是重度壓力性尿失禁）的患者利用腹壓排尿，可能增加腹壓后尿液即能順利排出，患者并未感覺到排尿困難，相應的殘余尿量可能也并不多甚至無殘余尿，給MSA 的診斷帶來疑問。尿動力學檢查可能發現此類患者逼尿肌反而無收縮，且腹壓漏尿點壓力很低（圖1C）。有學者報道影像尿動力學檢查可能發現此類患者充盈期膀胱頸即開放（提示括約肌功能障礙），是MSA患者相對特異的表現[15]。

圖1 多系統萎縮和帕金森病患者的尿動力示意圖

2 神經源性膀胱出口梗阻

膀胱出口梗阻是常見的排尿障礙原因。在非神經源性膀胱出口梗阻的患者中，前列腺增生、膀胱頸纖維化或尿道狹窄是常見的病因。而對于神經源性膀胱出口梗阻的患者，可能原因包括神經源性逼尿肌括約肌協同失調（detrusor sphincter dys‐synergia,DSD）或內/外括約肌舒張障礙。

健康人排尿時逼尿肌收縮，同時尿道括約肌舒張，尿液得以正常排出。若患者合并DSD，逼尿肌收縮的同時尿道外括約肌不能正常舒張反而不自主的收縮，引起排尿梗阻癥狀。其發生的原因為腦橋與骶髓之間的病變導致腦橋排尿中樞與骶髓的傳導受阻，可見DSD 反應了中樞自主神經系統的病變[6]。由于PD 患者的自主神經病變多發生于外周，因此DSD 特別是早期發生的DSD 在PD 患者中其實很少見（早期的研究由于缺乏診斷標準納入了相當的MSA 患者）[7,16]，可能作為MSA 的診斷線索（圖2）。在早期MSA 患者中，逼尿肌的收縮力在相當程度上得以保留，不具有典型的MSA 逼尿肌收縮力受損的表現，患者通常無排尿困難的癥狀，殘余尿量也不多。既往MSA 自然病史的研究表明，相當一部分患者在起病前3 年對多巴類藥物具有一定的反應[17]。對于這部分早期患者來說，自主神經受累的證據往往不足，非常容易被誤診為PD，此時DSD 可能成為提示MSA 的線索。DSD 引起的癥狀可能為患者不易察覺的排尿速率減慢，但也可能引起嚴重的排尿困難。在尿動力學檢查中同步行肌電圖監測可協助診斷DSD。由于尿道外括約肌和肛門外括約肌同樣受到骶髓Onuf‘s 核的支配，因此臨床上更多使用位置更加表淺的肛門外括約肌替代尿道外括約肌行肌電圖同步監測。肌電圖的金標準為應用同心圓針狀電極，但考慮到針狀電極使得本身有創的尿動力學檢查更為有創，給患者帶來心理負擔，更方便無創的表面貼片電極也是一種選擇，但敏感度則不如針狀電極[18]。此外，肌電圖僅能監測到外括約肌的電活動，對于受交感神經支配的內括約肌（平滑肌）的功能則無法通過此方法來評估，而有學者認為逼尿肌-內括約肌協同失調在MSA 中甚至可能更為常見[19]。通過測量尿道不同部位的尿道壓也是評估DSD的方法，但是有研究表明測量尿道壓和肌電圖的結果一致性尚不統一，DSD 的診斷仍是具有挑戰性的問題[20]。由于MSA患者體位性低血壓常見，部分患者服用屈昔多巴等α 受體激動劑類藥物治療，這類患者的膀胱出口梗阻排尿困難還需除外藥物的作用。

圖2 逼尿肌括約肌協同失調示意圖

3 頻繁逼尿肌期末過度活動伴尿潴留

逼尿肌過度活動本身并不能作為MSA 患者特征性的尿動力學表現；PD 最常見的尿動力學異常即為期相性或期末逼尿肌過度活動。但是，少數MSA 患者于尿動力學檢查過程中在下達排尿指令后無法自主排尿，而在灌注到相對固定的膀胱測壓容積時出現短暫的期末逼尿肌過度活動伴不可抑制的尿急和漏尿，漏尿結束后膀胱內仍有大量殘余尿（圖3）。患者尿液的排出僅能依靠此種方式，臨床表現為頻繁的尿失禁且每日的失禁量較大。

圖3 頻繁期末逼尿肌過度活動伴尿潴留的示意圖

有關該類型下尿路功能障礙的發生機制和定位診斷尚不明確。膀胱感覺纖維上行傳導至中腦導水管周圍灰質，并在更高級的中樞中整合成尿意，高級中樞在下達排尿指令后將信號再通過中腦導水管周圍灰質傳遞給腦橋排尿中樞，并進一步下行傳導至骶髓和盆腔神經，引起逼尿肌收縮[21]。中腦的神經退行性改變導致膀胱感覺的顯著減退，并且失去高級中樞對腦橋排尿中樞的控制，導致患者無法自主排尿和控尿。在逼尿肌收縮時，收縮力和收縮時間均顯著減退，可能主要為腦橋和骶髓的病變所致[22-24]。因此，該尿動力學表現可能反應廣泛自主神經系統的病變。該種尿動力學表現在MSA患者中并不常見，并且暫未見于其它類型的帕金森疊加綜合征。筆者所見的患者均表現為快速進展的帕金森綜合征，病史相對較短，服用高劑量的多巴類藥物反應仍差，并且有較嚴重的尿失禁。這些特點提示此種類型的尿動力學表現可能與高度侵襲的疾病過程有關，患者死亡距離尿動力學檢查的時間均不足1 年。由此可見，此種尿動力學類型可能提示神經系統原發疾病呈“惡性”病程且預后較差，值得臨床醫生警惕。

雖然大多數MSA 患者行尿動力檢查能夠發現相對特征性的異常，但是少數患者可能沒有陽性發現。首先，尿動力學檢查雖然為評估下尿路功能較為準確的方法，但是可能仍然具有一定的局限性。傳統的尿動力學檢查僅能反應檢查當時的儲尿和排尿情況，但有可能不能代表患者整體的下尿路功能情況。活動的尿動力學檢查（ambulatory urody‐namic study，AUS）可持續監測一段時間內患者的儲尿和排尿周期，患者不處于固定的體位，可能會比傳統尿動力學檢查具有更多的陽性發現[25]，但是該方法目前并未得到大規模的臨床應用。部分早期MSA患者可能自主神經損傷程度輕，未累及支配下尿路的區域，導致尿動力學檢查結果正常。最后，我們也需考慮神經系統原發疾病診斷的正確性。雖然MSA 容易被誤診為PD，其它疾病如進行性核上性麻痹、路易體癡呆有時也會被誤診為MSA，特別是當患者出現共濟失調、錐體束征和自主神經癥狀時（特別是尿失禁）[26]。不過盡管尿動力學檢查具有一定的局限性，但對于MSA 患者而言，尿動力學檢查不僅是了解下尿路功能障礙的有力手段，更是可靠的評估自主神經功能的方法。