廣州市新型冠狀病毒Delta 變異毒株感染患者與野生株感染患者的臨床特征對比分析

游樂卿 沈愛萍 胡中偉 詹遠京 雷鳴

廣州醫科大學附屬市八醫院1消化內科，2感染科，3腎內科（廣州 510060）

2019 年底因新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2，以下簡稱新冠病毒）感染引發的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球多個國家和地區蔓延流行，對全球公共健康造成極大威脅［1］。隨著COVID-19 在全世界的持續大流行，SARS-COV-2已經發生了多種變異，逐漸形成多種傳播能力增強、致病性強的變異病毒［2-3］。Delta 新冠病毒變異株（原稱B.1.167.2）2020 年10 月首次在印度被發現，并且迅速成為印度乃至全球的主要流行毒株，受到全世界高度關注［4-5］。近期，廣州地區也出現較多該病毒株感染的患者，這是國內首次因Delta新冠病毒變異株引起的疫情，目前關于Delta 變異株臨床特點及與SARSCOV-2 野生毒株差異的研究較少。因此，本研究旨在對新冠病毒Delta 變異株感染者及野生株感染者的臨床、實驗室檢查及影像學特點進行分析，以提高對Delta 毒株的認識，為更好地診治提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性選取2021 年5 月21 日至2021年6月14日期間，在我院嘉禾院區經高通量全基因組測序屬B.1.617.2毒株感染COVID-19確診患者145 例的臨床資料，此組患者定義為變異株組。同 時 收 集2020 年1 月20 日 至2020 年2 月10 日 期間，在我院收治COVID-19 確診患者278 例的臨床資料，此組患者定義為野生株組。相關病例的收集充分保障患者隱私。本研究獲廣州醫科大學附屬市八醫院倫理委員會的批準，所有患者知情同意。

1.2 納入排除標準按照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》的確診標準［6］。所有患者均由廣州市疾病預防控制中心確診新型冠狀病毒核酸陽性，廣東省疾病預防控制中心確定病毒株基因測序。按臨床分析分為輕型、普通型、重型、危重型。排除標準：（1）不能完整收集臨床資料的患者；（2）拒絕進入本研究的患者。

1.3 研究方法和指標通過院內電子病例系統采集患者信息，匯總于電子表格，收集的信息包括：（1）人口統計學數據（包括性別、年齡）；（2）流行病學資料（包括記錄患者的接觸病例時間、入院時間、發病時間、轉重癥時間）；（3）既往病史（包括糖尿病、高血壓、心血管、肝腎疾病等）；（4）臨床癥狀（包括發熱、呼吸道癥狀及其他臨床癥狀）；（5）實驗室檢查，包括血白細胞計數（WBC）、淋巴細胞計數（LYM）、中性粒細胞計數（NEU）、血小板（PLT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、血漿凝血酶原（PT）、D-二聚體、C 反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白（SSA）；（6）胸部CT 影像資料。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0軟件，計數資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，有序變量采用非參數檢驗，對正態或近似正態分布的計量資料，以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 變異株患者與野生株患者一般資料比較變異株患者145 例，其中男58 例（40%），女87 例（60%），性別構成與野生株患者差異無統計學意義（P＞0.05）。對不同年齡段患者構成分析發現，兩組人群普遍易感，各個年齡段均有發病，變異株組0～19 歲患者的人數要明顯多于野生株組（P＜0.05）。發病年齡高峰集中在20～59 歲人群，20～59 歲年齡段的野生株組患者要明顯多于變異株患者（P＜0.05）。在合并1 種以上基礎疾病方面，兩組患者差異不顯著（P＞0.05）。在病例分型方面，野生株組中的普通型患者要明顯多于變異株組（P＜0.05）。而在重型及危重型患者占比方面，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。在從發病到轉重癥時間方面，變異株組要明顯短于野生株組（P＜0.05）。變異株患者中，重癥及危重癥患者組的年齡要明顯大于輕型及普通型組，差異有統計學意義［（73.15 ± 10.25）vs.（44.13 ± 22.41），t=-4.612，P＜0.001］。變異株組中重癥及危重癥患者在基礎疾病人數方面也明顯多于輕型及普通型組，差異有統計學意義［7（53.8%）vs.28（21.2%），χ2=5.216，P=0.020］。見表1。

表1 變異株和野生株患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical date of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.2 兩組患者的臨床癥狀比較兩組患者中，最常見的臨床表現為發熱、上呼吸道感染癥狀，還有少部分患者伴有消化道癥狀。在入院時發熱的患者中，變異株組為59 例（40.7%），野生株組為154 例（55.4%），兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。在各熱型方面，在中熱患者方面，野生株患者要多于變異株患者（P＜0.05）。在對入院時及住院期間出現發熱的人數統計中，在無發熱及低熱患者方面，野生株患者明顯多于變異株患者（均P＜0.05），在中高熱患者方面，兩組患者無明顯差異（P＞0.05）。在高熱患者占發熱人數比例方面，變異株組（18.8%）大于野生組（12.0%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。在伴隨癥狀中，變異株組的咽痛咽干咽癢、嗅覺減退人數要明顯多于野生株組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀比較Tab.2 Comparison of symptoms of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.3 實驗室檢查在入院患者的實驗室檢查中，血常規指標中，野生株組WBC 下降人數、NEU 下降人數、PLT 下降的患者均較變異株組更多（均P＜0.05）；而LYM 下降人數中，變異株組更多（P＜0.05）。血生化指標中，ALB 下降人數，野生株組多于變異株組（P＜0.05）。在TBIL、ALT、AST、Cr、CK異常人數方面，兩組患者差異無統計學意義（P＞0.05）。在凝血指標中，野生株組的D-二聚體異常人數多于變異株組（P＜0.05）。炎癥指標方面，野生株組的SSA 異常人數多于變異株組（P＜0.05）。見表3。

表3 變異株組患者與野生株組患者實驗室指標比較Tab.3 Comparison of laboratory tests of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.4 影像學檢查所有患者入院均行CT檢查，變異株患者胸部CT 檢查見肺炎表現有108 例（74.5%）；野生株患者胸部CT 檢查見肺炎表現有251 例（90.3%）。在首次出現CT 陽性表現的患者中，部分患者肺內可見多種影像表現同時存在，變異株組中102 例（94.4%）患者表現為斑片狀磨玻璃密度影，12例（11.1%）患者出現肺實變，72例（72.2%）患者出現肺間質性改變（如小葉內間質增厚及胸膜下間質增厚），但這些影像學表現在兩組患者中差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者肺內病灶的影像特點對比Tab.4 Comparison of CT findings of pulmonary lessions with variant group and ordinary group 例（%）

3 討論

本研究發現，兩組患者均以20～59 歲發病人群占比最多，各個年齡段均有發病，但變異株組0～19 歲的發病人群要明顯多于野生株組，考慮此次疫情是以局部的社區感染與傳播特點相關。在病例的分型方面，兩組在重型及危重型患者占比方面無明顯差異，變異株組的重癥率要遠低于早期武漢新冠疫情的31.7%以及去年國內多中心研究的16%［7-8］。年齡及合并基礎疾病多仍然是變異株組患者進展成重癥的高危因素，這與既往的野生株患者的研究結果相似［9-10］。雖然Delta 變異株組的重癥率未見明顯升高，但本研究發現從啟動到發展成重癥的時間明顯縮短，提示變異株組病情進展的速度要大于野生株組。

在臨床癥狀分布中，變異株患者仍以發熱及咳嗽為主要的臨床表現，其次為咽部不適、疲乏、肌肉酸痛、嗅覺減退等，與野生株組既往研究結果類似［11］，但又略有區別，咽部不適、嗅覺減退患者的比例變異株組要多于野生株組。最新研究［12］顯示Delta 變異病毒載量要明顯高于野生株患者，病毒通過血管緊張素Ⅱ（ACE2）進入靶細胞，鼻咽部亦有ACE-Ⅱ表達［13］，因此考慮變異株組咽部不適發生率高與鼻咽部病毒載量高相關。通過對入院時及入院后發熱患者的熱型分析發現，兩組患者在入院時的各熱型方面無明顯差異，住院期間出現發熱的人數野生組更多，但以低熱為主，在高熱人數占比方面，變異株組（18.8%）大于野生株組（12.0%），但重癥率未見明顯升高，與高熱并不能成為重癥患者的獨立預警因素相符［14-15］，但對于持續高熱的患者仍應保持高度警惕。

實驗室檢查中，變異株組淋巴細胞偏低人數達到48.3%，高于野生株的33.5%。淋巴細胞由淋巴器官產生，是機體免疫應答功能的重要細胞成分、免疫反應的核心，新冠病毒感染可激活先天性和適應性免疫反應，淋巴細胞是參與病毒免疫清除的適應性免疫細胞［16］，多篇臨床特征分析［17-18］均顯示新冠患者的淋巴細胞下降，新冠病毒感染可引起免疫抑制及免疫消耗，變異株組患者淋巴細胞下降人數更多，提示變異株組患者可能對免疫系統有更強的破壞性。在生化指標中，總膽紅素、轉氨酶、乳酸脫氫酶，兩組患者差異不顯著，但在低白蛋白人數方面，野生株組占比更多，考慮與野生株患者發熱人數較多引起消耗有關。COVID-19患者中炎癥反應是其主要病理過程，常見的炎癥指標為CRP、SSA，兩者結合常用在病毒感染的診斷。本研究發現，在SSA、CRP 升高人數方面，變異株組并沒有高于野生株組。既往研究［19-20］顯示重癥COVID-19 患者SAA 和CRP 顯著高于非重癥患者，提示SAA 和CRP 升高預示更嚴重的炎癥反應，因此認為變異株感染患者并不會出現更嚴重的炎癥反應。

Delta變異株感染患者的影像學特點為：（1）滲出性改變，包括磨玻璃影（94.4%）、實變影（11.1%）。磨玻璃影為病變肺組織透亮度降低，呈云霧狀斑片影，是病毒侵犯肺泡上皮，病理基礎是炎癥細胞和滲出液導致肺泡間隔增厚、肺泡萎陷及局部毛細血管血容量增加，肺泡腔被部分填充。此時患者癥狀多較輕，處于病程早期，當出現局部實變影時，提示滲出增多、融合，表明病程發展處于進展期。（2）間質性改變（72.2%），表現為間質間隔增厚，包括小葉內間隔增厚，胸膜下間質增厚、條索灶，常提示間質內滲出、細胞浸潤或纖維化。胸腔積液較少見，未見淋巴結腫大。變異株組患者的影像學特點與野生株組差別不大，與之前報道的新冠病毒基本一致［21］。

綜上所述，Delta 新冠病毒變異株感染者各個年齡段均有發病，患者臨床分型仍以普通型為主，重癥率較野生株感染患者未見明顯升高，但病情進展的速度要大于野生株組。發熱、咳嗽仍是主要的臨床表現，但嗅味覺減退、咽部不適發生率增高。可合并多個系統和器官的異常，但與野生株差別不大，淋巴細胞下降人數更多，需引起更多的關注。CT 影像表現兩組患者差別不大，入院時常規行胸部CT 檢查對病程的分期有指導意義。本研究局限之處在于：（1）本研究納入的變異毒株患者例數較少，且為單中心研究，缺乏多中心的數據；（2）研究指標主要為入院時的數據，未能提供各項指標的動態變化過程。有待于今后的工作中進行多中心大樣本研究，并記錄各項指標的動態變化，進一步探討Delta 變異株患者全程臨床表現特征。