廣西地區不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征及預后研究

練斌 洪朝寅 余錦婕 葉成林 王曉婷 蒙偉宇 邱海潮 覃慶洪 韋長元

1廣西醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺外科（南寧 530021）；2廣西醫科大學（南寧 530021）

乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，根據免疫組化雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（Her-2）的表達水平可以將乳腺癌分為Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 過表達型、三陰型4 個主要亞型，因其具有高度異質性，即使病理類型相同，分子分型不同的患者對同一治療方案的敏感性及預后存在較大差異［1］。此外，乳腺癌的發生與環境、生活方式密切相關［2］，地域和種族差異有可能影響乳腺癌的發病特征。因此，了解各地區、各民族的婦女乳腺癌的流行狀況和疾病特征，特別是分子分型的差異，對于制定實施個體化的防控乳腺癌的策略至關重要。廣西作為我國五個少數民族自治區之一，生活在此的少數民族群眾較多，且地域分布有差異。目前尚無對于廣西壯族自治區不同地區及民族的乳腺癌分子分型分布及預后對比的研究。本研究以此為切入點，回顧性分析了1 586 例來自廣西不同地區和民族的乳腺癌患者分子分型及臨床病理特征，為廣西地區乳腺癌的治療及早期預警提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集廣西醫科大學附屬腫瘤醫院2015 年1 月1 日至2018 年12 月31 日入院的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。納入標準：均為住院的女性患者，在我院行手術治療，有較詳細的病史資料，如腫瘤分期、病理情況、分子分型等，無合并其他惡性腫瘤；排除標準：病理診斷不詳、資料不完整，合并有其他部位轉移或其他惡性腫瘤病史。最后納入乳腺癌病例1 586 例。患者年齡23～87 歲，中位年齡48 歲。

1.2 分期和分子分型TNM 分期以第八版美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）及國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）為標準［3-4］。本研究病例的浸潤性導管癌診斷依據為2012 版WHO 乳腺腫瘤分類［5］。分子分型依據為2019 年《St.Gallen 國際乳腺癌治療專家共識》［6］與《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 年版）》［7］，分為Luminal A型、Luminal B 型［Luminal B 樣（HER2 陰性）、Luminal B 樣（HER2 陽性）］、Her-2 過表達型、三陰型四種類型。依據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 年版）［7］，以及國際多中心研究［8-10］，將Ki67 的表達水平≤10%為低度增生，10%～20%為中度增生，＞20%為高度增生。

1.3 隨訪采用門診復查和電話等方式進行隨訪。將發現患者原發病灶出現局部或遠處轉移以及死亡作為隨訪終點。隨訪截止于2019 年12 月，患者術后接受過至少一次隨訪即視為有效隨訪，失訪患者共計35 例（2.2%）。無病生存期（DFS）定義為手術至腫瘤復發或由于疾病進展導致患者死亡的時間。總生存期（OS）定義為手術至各種原因引起患者死亡的時間。5 年無病生存率=（隨訪滿5 年未出現疾病復發或疾病進展的病例數/開始隨訪的病例數）×100%；5 年總生存率=（隨訪滿5 年尚存活的病例數/開始隨訪的病例數）×100%。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0 軟件對數據信息進行統計分析，計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier 中的Log-rank 檢驗分析比較不同分子分型乳腺癌患者術后的1～5 年的生存期，使用Cox 風險回歸模型分析分子分型和其他臨床病理指標與乳腺癌術后患者的預后情況。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 免疫組化及分子分型綜合1 586 例乳腺癌患者的免疫組化（IHC）和Fish 基因檢測結果：激素受體陽性1 109 例（69.9%），HER-2 基因陽性表達550 例（34.7%）；Luminal A 型237 例（14.9%），Luminal B 型872 例（55.0%），Her-2 過表達型280 例（17.7%），三陰型197 例（12.4%），見表1。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者臨床及病理特征（1）不同分型的腫瘤分期、大小、病理類型、淋巴結轉移數目，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。（2）各分型間發病年齡比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。（3）各地區、民族間分型的比較差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表1 不同分子亞型乳腺癌的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of different molecular subtypes of breast cancer 例（%）

表2 不同分子亞型乳腺癌的民族及地域分布特征Tab.2 Ethnic and geographical distribution characteristics of breast cancer with different molecular subtypes 例（%）

2.3 預后分析隨訪期間，共有175 例出現復發轉移，88 例患者在發現遠處轉移后因乳腺癌相關原因死亡。Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2過表達型及三陰型患者的五年無病生存率分別為86.2%、83.0%、81.1%、57.1%，總生存率分別為96.5%、95.4%、86.4%、84.4%，三陰型乳腺癌的五年總生存率及無病生存率明顯低于其余3 組（均P＜0.05），見圖1、2。單因素分析顯示：分子分型、腫瘤分期、大小、淋巴結轉移數量、病理類型、激素受體情況是影響總生存率的因素（均P＜0.05）；分子分型、腫瘤分期、大小、淋巴結轉移數量、激素受體情況、年齡、是否絕經是影響無病生存率的因素（均P＜0.05），見表3。將單因素分析差異有統計學意義的指標代入Cox 回歸分析，發現分子分型、腫瘤大小、淋巴結轉移數量是影響總生存率的獨立預后因素；分子分型淋巴結轉移數量是影響無病生存率的獨立預后因素，見表4。

表4 影響廣西地區乳腺癌患者5 年總生存率及無病生存率的Cox 多因素分析Tab.4 Cox multivariate analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate in breast cancer patients in Guangxi

圖1 廣西地區不同分子分型乳腺癌累積生存率比較Fig.1 OS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

表3 影響5 年總生存率及無病生存率的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate

2.4 地區、民族與預后的關系亞組分析顯示，Luminal B 型患者中，壯族人群的5 年生存率低于漢族人群（94%vs.97.8%，χ2=4.623，P=0.032），見圖3；桂南、桂西地區人群的5 年生存率優于南寧、桂東、桂中北地區人群（χ2=13.805，P=0.008），見圖4；在DFS 上，各民族和地區的差異均無統計學意義（P＞0.05）。

圖3 廣西地區不同民族Luminal B 型乳腺癌累積生存率比較Fig.3 OS comparison of Luminal B breast cancer among different nationalities in Guangxi

圖4 廣西不同地區Luminal B 型乳腺癌累積生存率比較Fig.4 OS comparison of Luminal B breast cancer in different regions of Guangxi

圖2 廣西地區不同分子分型乳腺癌累積無病生存率比較Fig.2 DFS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

3 討論

我國的全國性乳腺癌流行病學資料是不完整的［11］，因此提供以醫院為基礎的乳腺癌發病特征、臨床病理特征、分子學特征及治療情況是研究者有限但卻重要的研究手段。本研究1 586 例乳腺癌中，Luminal B 型比例最高，其次是HER2 型，Luminal A 型與三陰型比例相當。HER2 陽性表達比例（34.7%），高于羅斯譯等［12］報道的26.4%；三陰型比例（12.4%），與國內外文獻報道基本一致［13-14］。發病年齡方面，本研究HER-2 陽性型集中在51～60歲發病，Luminal A型集中于40～50歲發病。此外，本研究發現Luminal B 型、HER-2 型及三陰型40 歲及以下乳腺癌發病率均超20%，提示乳腺癌有年輕化的趨勢，與國內報道相符［15］。

Cox 回歸分析顯示，分子分型、淋巴結轉移數量是影響DFS 的獨立預后因素。而在OS 方面則顯示：分子分型、腫瘤大小、淋巴結轉移數量、激素受體表達情況是影響OS 的獨立預后因素，此與陳燕枝等［16］研究結果一致。對四種分子分型進行比較，Luminal A型、HER-2過表達、Luminal B型的預后均高于三陰型，組間差異有統計學意義。根據文獻報道，Luminal A 型預后最好，Luminal B，HER2型及三陰型依次變差［17］，與本研究結果一致。亞組預后分析顯示：Luminal B 型患者中，桂南、桂西地區人群5 年生存率優于南寧、桂東、桂北地區人群；壯族人群的5年生存率低于漢族人群，與張凡等［18］研究結果一致。提示乳腺癌的不同分子分型的預后存在地區差異。造成以上差異的原因考慮為：（1）生活行為方式及經濟狀況的差異同樣對各亞型乳腺癌的發生有著重要的影響；（2）經濟欠發達地區人群其抗HER-2 治療及化療比例較低［19］。

本研究尚有一些不足和局限性：（1）未分析內分泌治療和靶向治療對預后的影響。（2）本研究為單中心回顧性分析，存在樣本量較小、隨訪時間短等諸多不足之處，需在今后加以改進并進行分子、基因等深層次研究。

綜上所述，廣西地區不同分子分型乳腺癌具有以下特點：（1）4 種分型乳腺癌中Luminal 型最多，預后較好，HER 2 型的腫瘤稍差，三陰型乳腺癌最易淋巴結轉移，5 年無病生存率最低。說明腫瘤大小、分級、淋巴結轉移等特征和分型相關，并且與預后相關。（2）廣西各地區間乳腺癌的分型特征無明顯差異。（3）Luminal B 型患者中，壯族人群的5 年生存率低于漢族人群，說明生活行為方式及經濟狀況的差異同樣對部分亞型乳腺癌的預后有著重要的影響。因此，本研究結果可為廣西不同地區乳腺癌的診斷、遠期預后評估及個體化治療方案的選擇提供統計學依據。