低分子肝素鈣聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療對(duì)下肢骨折患者術(shù)后血清D-二聚體水平及預(yù)防血栓形成的臨床觀察

陳 琳，張 雙，笪 俊，李 文

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，四川 瀘州 646000)

血栓形成指深靜脈內(nèi)的血液處于高凝狀態(tài)，逐漸形成血凝塊，進(jìn)而阻礙靜脈回流的疾病，多在下肢形成下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)，在骨折或因其他疾病原因而長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)的患者中尤為常見(jiàn)[1]。DVT輕則直接影響患者正常肢體功能，重則DVT栓子脫落后進(jìn)入體循環(huán)，當(dāng)其流入肺動(dòng)脈后則可導(dǎo)致肺栓塞甚至猝死[2]。下肢骨折是發(fā)生于股骨干、股骨頸、脛腓股骨等部位的臨床常見(jiàn)骨折，患者多施行手術(shù)治療。而骨折和手術(shù)的創(chuàng)傷對(duì)患者來(lái)說(shuō)都屬于應(yīng)激原，會(huì)引起機(jī)體應(yīng)激，加之術(shù)后患者需長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，保持同一體位，不利于體內(nèi)靜脈血流循環(huán)，易使下肢靜脈中緩慢流動(dòng)的血液逐漸凝結(jié)而發(fā)生DVT[3，4]。調(diào)查數(shù)據(jù)[5]顯示，患者若未能在骨科大手術(shù)治療后預(yù)防性使用抗凝藥物，則DVT發(fā)生概率可達(dá)40%以上。目前臨床用于降低骨折患者術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的常用藥即抗血小板藥物雙嘧達(dá)莫和抗凝抗栓藥低分子肝素，現(xiàn)有研究多為單一用藥預(yù)防DVT，而有研究指出二者與其他藥物聯(lián)合預(yù)防DVT效果更明顯[6]。故本研究聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物雙嘧達(dá)莫與低分子肝素鈣，以減少下肢骨折手術(shù)后的DVT風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2021年6月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院施行手術(shù)的138例下肢骨折患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：新鮮下肢骨折；單側(cè)骨折；年齡18～80歲；<48 h內(nèi)就診；擬于本院施行手術(shù)；彩色多普勒檢查顯示術(shù)前雙下肢均未發(fā)生DVT；所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在多處骨折或外傷；肝素誘發(fā)血小板減少癥；凝血功能異常；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管病、肝腎功能障礙等；過(guò)敏體質(zhì)；妊娠或哺乳狀態(tài)的婦女；認(rèn)知異常或精神功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組68例和聯(lián)合組70例，對(duì)照組男42例，女26例，年齡36～70歲[(54.46±7.32) 歲]；左側(cè)骨折38例，右側(cè)骨折30例；骨折部位：股骨干/股骨頸/脛骨平臺(tái)/其他骨折分別為24、21、18、5例；合并高血壓21例，糖尿病14例。聯(lián)合組男36例，女34例；年齡39～70歲[(54.96±9.54) 歲]；左側(cè)骨折34例，右側(cè)骨折36例；骨折類(lèi)型：股骨干/股骨頸/脛骨平臺(tái)/其他分別為25、20、16、9例；合并高血壓23例，糖尿病14例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性 (P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法兩組均由同一醫(yī)師對(duì)下肢骨折處施行手術(shù)治療。對(duì)照組三餐前均口服福元藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙嘧達(dá)莫片(25 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H34020672)，于術(shù)后24 h內(nèi)開(kāi)始服藥，25 mg/次。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上于臍旁2 cm處皮下注射低分子量肝素鈣(生產(chǎn)商：江蘇大同盟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163060)，0.6 mg/次，1次/天。均用藥10天。

1.3 觀察指標(biāo)①DVT及術(shù)后引流量情況：用藥期間，參照DVT指南[7]判定DVT發(fā)生情況；于術(shù)后12、24、48 h記錄引流量；②下肢周徑差：用藥前后，以軟尺測(cè)量患者大腿和小腿周徑，各自計(jì)算患側(cè)與健側(cè)的差值；③凝血功能：用藥前后，通過(guò)貝克曼血凝分析儀、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)分別對(duì)患者的活化部分凝血活酶時(shí)間(APPT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和纖維蛋白原(FIB)、D-D聚體(D-D)水平進(jìn)行測(cè)定；④骨折愈合參數(shù)：用藥前后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)、高遷移率蛋白1(HMGB1)水平；⑤安全性評(píng)價(jià)：統(tǒng)計(jì)患者用藥期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較行t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組DVT發(fā)生率及術(shù)后引流量比較術(shù)后10天，聯(lián)合組DVT發(fā)生率低于對(duì)照組 (P<0.05)；兩組術(shù)后24、48 h的引流量均較術(shù)后12 h顯著增加(P<0.05)，但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組DVT發(fā)生率及術(shù)后引流量比較

2.2 兩組雙下肢周徑差比較用藥后，兩組雙下肢周徑差水平較用藥前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組 (P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組雙下肢周徑差比較 (cm)

2.3 兩組凝血參數(shù)比較用藥后，兩組凝血參數(shù)水平均較用藥前改善，且聯(lián)合組改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組凝血參數(shù)比較

2.4 兩組骨折愈合參數(shù)比較用藥后，兩組PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平均較用藥前改善，且聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組骨折愈合參數(shù)比較

2.5 安全性比較用藥后，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭痛各2例及皮下出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.35%(5/68)；聯(lián)合組出現(xiàn)頭痛3例、胃腸道反應(yīng)和皮下出血各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%(10/70)。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

下肢骨折患者受骨折創(chuàng)傷這一刺激處于應(yīng)激狀態(tài)，施行手術(shù)治療會(huì)破壞血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)、減緩機(jī)體血流速度，對(duì)患者造成了二次創(chuàng)傷和應(yīng)激，且術(shù)中麻醉藥物的使用會(huì)影響靜脈血管壁纖維蛋白的活性而影響下肢血液循環(huán)，加之患者術(shù)后骨折處被固定，行動(dòng)受限，長(zhǎng)期臥床，影響血液循環(huán)系統(tǒng)的正常流動(dòng)，血液相對(duì)凝滯而呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[8～10]；上述影響機(jī)制共同作用均使得患者術(shù)后DVT發(fā)生概率大大提高，而發(fā)生DVT后會(huì)影響患者骨折處的愈合恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者肺栓塞后猝死等嚴(yán)重后果[11]，這提示臨床應(yīng)對(duì)下肢骨折群體術(shù)后的DVT情況予以重視并積極預(yù)防。

我國(guó)相關(guān)指南[12]中指出，骨折患者在接受骨科大手術(shù)治療后可預(yù)防性應(yīng)用相關(guān)藥物避免DVT的發(fā)生，常用藥即抗血小板藥物雙嘧達(dá)莫、低分子量的肝素。其中，雙嘧達(dá)莫對(duì)磷酸二酯酶具有抑制作用，可通過(guò)這一可逆的抑制作用增加血小板中的血小板反應(yīng)抑制劑——環(huán)磷酸腺苷水平，達(dá)到抗凝效果；此外，雙嘧達(dá)莫還可增強(qiáng)抗血栓物質(zhì)前列環(huán)素的活性、激活腺酸苷環(huán)化酶、抑制血小板的強(qiáng)力激動(dòng)劑血栓烷素A2的形成等；從以上幾個(gè)方面發(fā)揮抗血栓功效[13]。低分子肝素鈣能夠通過(guò)激活抗凝血酶活性對(duì)凝血因子活性產(chǎn)生強(qiáng)力的抑制作用，緩解血液相對(duì)凝滯的狀態(tài)，進(jìn)而增加血液的流動(dòng)性；還可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)作用，促進(jìn)其大量釋放纖維蛋白溶解酶，增強(qiáng)纖溶作用，從而溶解血栓，實(shí)現(xiàn)抗血栓[14]，上述作用機(jī)制與經(jīng)典的抗凝抗血栓藥物普通肝素基本相似且作用效果更強(qiáng)，還可實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多重功效。目前上述兩種抗凝、抗血栓藥物均可用于骨折患者術(shù)后，有效降低DVT風(fēng)險(xiǎn)，但單純應(yīng)用一種藥物的預(yù)防效果有限，不少研究通過(guò)二者分別與其他手段聯(lián)用進(jìn)行抗血栓，從而預(yù)防DVT，但關(guān)于二者聯(lián)用的預(yù)防效果如何則仍缺乏研究[15]。而本研究結(jié)果顯示，相較于僅應(yīng)用雙嘧達(dá)莫的對(duì)照組，聯(lián)合組患者經(jīng)兩種抗凝藥物預(yù)防后的DVT發(fā)生率更低，且關(guān)于術(shù)后引流量和藥物不良反應(yīng)方面，組間并未出現(xiàn)顯著差異，說(shuō)明在下肢骨折手術(shù)術(shù)后聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮更好的DVT預(yù)防效果，且并未明顯增加患者出血和其他藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究還顯示，聯(lián)合組患者雙下肢周徑差及凝血參數(shù)水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明在下肢骨折術(shù)后聯(lián)合用藥能夠?qū)崿F(xiàn)更好的抗凝效果，改善凝血，減少患肢腫脹。這與聯(lián)合用藥后可實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效，從不同途徑發(fā)揮抗凝、抗血栓作用有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平改善較對(duì)照組更明顯，上述指標(biāo)中，存在于血小板中的堿性蛋白質(zhì)PDGF可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞趨化并促進(jìn)血管再生，進(jìn)而促進(jìn)成骨過(guò)程；VCAM-1則是促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化、浸潤(rùn)進(jìn)而參與炎癥過(guò)程的可溶性細(xì)胞黏附分子，其水平升高會(huì)加重炎癥反應(yīng)而妨礙成骨細(xì)胞生成；HMGB1同樣參與機(jī)體炎癥過(guò)程，因而與VCAM-1一樣可通過(guò)炎癥機(jī)制妨礙骨折的愈合[16]。而本研究中上述因子水平均得到改善，說(shuō)明下肢骨折患者聯(lián)用低分子肝素鈣、雙嘧達(dá)莫預(yù)防DVT的同時(shí)還有助于促進(jìn)骨折愈合，這可能與二者聯(lián)用后協(xié)同增效而抗凝顯著、低分子肝素鈣具有抗炎作用有關(guān)。

綜上所述，臨床中施行手術(shù)治療的下肢骨折患者可選用聯(lián)用低分子肝素鈣和雙嘧達(dá)莫的方案實(shí)現(xiàn)良好的DVT預(yù)防效果，且能夠減輕患肢水腫、改善凝血功能，有助于患者骨折的愈合，安全可行。