復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者血管新生標(biāo)志物表達(dá)水平與曲妥珠單抗聯(lián)合化療效果及預(yù)后的關(guān)系

夏麗琴

(四川省廣安市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 廣安 638000)

乳腺癌是臨床上最常見的女性惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高。雖然近年來隨著乳腺癌改良根治術(shù)、放化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等綜合治療手段的開展，乳腺癌患者的治療效果得到了明顯改善，但腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是影響乳腺癌患者預(yù)后及生存的主要原因[1，2]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是治療復(fù)發(fā)晚期乳腺癌的常用方案，但整體效果并不理想。血管新生是乳腺癌病灶內(nèi)重要的惡性生物學(xué)特征，也是影響化療效果的重要因素，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族中的MMP1、MMP9具有強(qiáng)大的促血管新生活性，是臨床上常用的血管新生標(biāo)志物[3～5]。本研究以復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者為研究對象，分析了上述三種血管新生標(biāo)志物水平與曲妥珠單抗聯(lián)合化療效果及預(yù)后的關(guān)系，探明影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療效果及預(yù)后的可能因素及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年3月至2019年3月在我院診斷為復(fù)發(fā)晚期乳腺癌的患者64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查、結(jié)合既往病史診斷為復(fù)發(fā)晚期乳腺癌；②臨床及病理資料完整；③入組后接受曲妥珠單抗治療、堅(jiān)持2個(gè)療程；④均為經(jīng)原位熒光雜交法(Fish)診斷為Her-2陽性表達(dá)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不同意本研究，不能完成隨訪的患者；②合并其他嚴(yán)重臟器疾病包括心臟、腎臟、肝臟、肺部等可能影響本研究結(jié)果的患者；③合并可能影響本研究血清中MMP、VEGF檢測的疾病的患者。患者年齡45～72歲[(62.31±8.42)歲]，乳腺癌病史3～12年[(6.41±0.94)年]。

1.2 方法

1.2.1化療方法 所有患者使用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療，在第1、8天1000 mg/m2的吉西他濱進(jìn)行靜脈滴注，第2天，135 mg/m2的紫杉醇進(jìn)行靜脈滴注，連續(xù)化療三周為一個(gè)療程。總共治療2個(gè)療程。

1.2.2血清指標(biāo)檢測方法 化療前及化療后2個(gè)療程，分別采集空腹肘靜脈血3 ml，置于含有促凝膠的生化采血管內(nèi)，靜置離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測VEGF(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號(hào)：YZB/京1190-2019)、MMP1(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號(hào)：YZB/京1297-2019)、MMP9(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號(hào)：YZB/京1241-2019)的含量，操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 化療效果評價(jià)化療2個(gè)療程，所有患者進(jìn)行MRI檢查評估乳腺癌病灶，參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)判斷療效[5]：所有目標(biāo)病灶消失為完全緩解(CR)，目標(biāo)病灶長徑之和減少30%以上為部分緩解(PR)，目標(biāo)病灶長徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進(jìn)展(PD)，目標(biāo)病灶長徑之和未達(dá)PR、但也不符合PD為疾病穩(wěn)定(SD)。CR、PR、SD判斷為臨床獲益。

1.4 隨訪隨訪截止時(shí)間為2019年3月31日，隨訪方式為每月門診復(fù)查，記錄患者的生存情況并計(jì)算3年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，3年生存情況的多因素分析采用Cox分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較腫瘤直徑≥5 cm的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明顯高于腫瘤直徑<5 cm的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者，化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同臨床病理特征乳腺癌患者化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較

2.2 不同化療療效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較化療獲益患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯下降，疾病進(jìn)展患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同化療療效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較

2.3 預(yù)后因素的Cox回歸分析以3年生存情況為應(yīng)變量，以病灶直徑以及化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量為自變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，病灶直徑≥5 cm及化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較升高是3年生存的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 乳腺癌患者預(yù)后因素的Cox回歸分析

3 討論

乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響患者生存及預(yù)后的重要因素，與腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有關(guān)的因素眾多，其中血管新生已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)參與了腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程[6，7]。VEGF、MMP1、MMP9是參與血管新生的分子，VEGF能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成新生血管[8]；MMP1和MMP9能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的水解，一方面能夠促進(jìn)癌細(xì)胞向血管的侵襲、降低血管阻力并增加病灶血供，另一方面能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤病灶內(nèi)的浸潤，兩方面共同作用、有利于腫瘤病灶內(nèi)新生血管的形成[9，10]。已有相關(guān)研究表明，乳腺癌患者血清中VEGF、MMP1、MMP9的含量均明顯升高且與病理特征的惡性密切相關(guān)[11，12]；新輔助化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9的變化與療效密切相關(guān)[13～15]。

在本研究所選擇的晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者中，病灶直徑≥5 cm患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明顯高于病灶直徑<5 cm的患者，而不同絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量無明顯差異，說明在乳腺癌復(fù)發(fā)的過程中、過度的血管新生能夠促進(jìn)腫瘤的生長。在晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，評價(jià)化療效果并檢測血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化可知：化療獲益患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯下降，疾病進(jìn)展患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯升高，說明血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化與晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者的化療效果密切相關(guān)，化療后血清VEGF、MMP1、MMP9增多的患者化療效果不佳、出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而化療后血清VEGF、MMP1、MMP9減少的患者能夠取得化療獲益。

復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療的最終目標(biāo)是改善預(yù)后、延長生存時(shí)間。本研究在使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療后、進(jìn)行了3年生存情況的隨訪，通過Cox檢驗(yàn)分析生存情況發(fā)現(xiàn)，化療前及化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量不直接影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者的3年生存，這可能與不同患者間的血清血管新生標(biāo)志物的含量存在個(gè)體差異有關(guān)；而化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者的3年生存，化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較升高是3年生存的危險(xiǎn)因素，這可能與VEGF、MMP1、MMP9具有強(qiáng)大的促血管新生作用、化療后血清指標(biāo)進(jìn)一步升高提示血管新生活躍，病灶內(nèi)大量新生血管的形成會(huì)促進(jìn)腫瘤生成、影響化療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后[16，17]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合化療后血管新生標(biāo)志物VEGF、MMP1、MMP9表達(dá)水平升高與化療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后不佳有關(guān)。