血清肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-1、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M和神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)水平與肺癌患者臨床病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系

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(川北醫(yī)學(xué)院附屬三臺(tái)醫(yī)院/三臺(tái)縣人民醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621100)

肺癌發(fā)病率在惡性腫瘤中居全球首位，隨著吸煙以及大氣污染的日益嚴(yán)峻，肺癌患者呈遞增趨勢(shì)，晚期肺癌比例逐漸增加，腺癌取代鱗癌成為主要病理類(lèi)型[1，2]。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-1(MALAT-1)[3]、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1(FoxM1)[4]、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)[5]與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。既往有研究[6]分析MALAT-1、FoxM1和NGF mRNA及蛋白表達(dá)與肺癌的關(guān)系，但血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達(dá)水平與肺癌是否有關(guān)尚存在爭(zhēng)議。本研究探討血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達(dá)水平與肺癌患者臨床病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年10月至2020年6月我院收治的152例肺癌患者(肺癌組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②病理類(lèi)型為鱗癌或腺癌；③病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性肺癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。男94例，女58例，年齡47～79歲[(65.33±6.49)歲]；鱗癌86例，腺癌66例。吸煙指數(shù)≥400有104例；臨床分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期33例，Ⅲ期61例，Ⅳ期29例；癌胚抗原陽(yáng)性98例，陰性54例；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移97例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移29例。選取同期55例健康志愿者(對(duì)照組)，男35例，女20例。年齡45～77歲[(63.48±6.82)歲]。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，不違背醫(yī)學(xué)倫理，研究對(duì)象均知情同意，自愿參與研究。

1.2 方法①標(biāo)本檢測(cè)：肺癌組入院時(shí)采集外周靜脈血5 ml，對(duì)照組體檢時(shí)采集外周靜脈血5 ml，3000 r/min分離血清，置于-20 ℃待檢。血清MALAT-1、FoxM1和NGF均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，MALAT-1試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司，F(xiàn)oxM1試劑盒購(gòu)自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司，NGF試劑盒購(gòu)自上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司。BioTek 800 TS多功能酶標(biāo)儀，購(gòu)自美國(guó)伯騰儀器有限公司。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)檢驗(yàn)。②資料收集：查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集患者的臨床病理特征。腫瘤轉(zhuǎn)移特征：是否存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(肺組織內(nèi)、肺門(mén)、肺血管、支氣管的淋巴結(jié))，是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(骨、肝、腦)。根據(jù)血清MALAT-1、FoxM1和NGF水平的中位數(shù)，分為MALAT-1高水平與低水平組、FoxM1高水平與低水平組、NGF高水平與低水平組。分析血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組的臨床病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移特征。隨訪(fǎng)至2021年4月，記錄肺癌患者的總生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；繪制生存曲線(xiàn)，進(jìn)行Log rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平比較肺癌組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平比較 (pg/ml)

2.2 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較MALAT-1高水平組病理類(lèi)型為腺癌、臨床分期為Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于MALAT-1低水平組(P<0.05)。FoxM1高水平組臨床分期為Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于FoxM1低水平組(P<0.05)。NGF高水平肺癌患者中臨床分期為Ⅳ期、腫瘤低分化、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于NGF低水平肺癌患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的差異比較 [n(%)]

2.3 血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析血清MALAT-1水平與病理類(lèi)型、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)；血清FoxM1水平與臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)；血清NGF水平與臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

2.4 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平患者生存分析本研究隨訪(fǎng)6～42個(gè)月。MALAT-1高、低水平患者的中位總生存期為27.3個(gè)月(6.3～42.0月)、37.9個(gè)月(15.5～42.0月)；FoxM1高、低水平患者的中位總生存期為31.8個(gè)月(6.3～42.0月)、38.6個(gè)月(14.2～42.0月)；NGF高、低水平患者的中位總生存期為31.8個(gè)月(6.3～42.0月)、37.9個(gè)月(20.0～42.0月)。見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 MALAT-1高、低水平患者的生存曲線(xiàn)比較

圖2 FoxM1高、低水平患者的生存曲線(xiàn)比較

圖3 NGF高、低水平患者的生存曲線(xiàn)比較

3 討論

3.1 血清MALAT-1與肺癌的關(guān)系MALAT-1是一種與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，主要參與轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程[8]。MALAT-1是惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展中的關(guān)鍵基因分子[9，10]。有研究[11，12]顯示，在癌組織中，MALAT-1呈高表達(dá)。若MALAT-1 表達(dá)被抑制可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯，癌細(xì)胞停止侵襲，并且在DNA合成后期及細(xì)胞分裂期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。本研究發(fā)現(xiàn) MALAT-1高水平患者中腺癌、Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于MALAT-1低水平患者，說(shuō)明肺癌中MALAT-1呈高表達(dá)，MALAT-1水平越高，病理類(lèi)型為腺癌、臨床分期越高，而且越容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加腫瘤侵襲能力。進(jìn)一步分析預(yù)后也發(fā)現(xiàn)MALAT-1高、低水平患者的中位總生存期為27.3(6.3～42.0)個(gè)月、37.9(15.5～42.0)個(gè)月，MALAT-1高表達(dá)水平意味著預(yù)后不良。

3.2 血清FoxM1與肺癌的關(guān)系FoxM1屬于叉頭框轉(zhuǎn)錄因子，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤中FoxM1呈高表達(dá)，參與多種癌癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[13，14]。有體外實(shí)驗(yàn)[15]表示，F(xiàn)oxM1是MALAT-1的一個(gè)下游調(diào)控分子，MALAT-1調(diào)控miRNA-194-5p/FoxM1通路，進(jìn)而誘導(dǎo)人肺泡上皮細(xì)胞凋亡。也有研究[16]表示，在肺癌進(jìn)展中FoxM1促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞活化和纖維化，F(xiàn)oxM1為關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，參與miR-766-3p調(diào)控肺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲[17]。本研究分析血清FoxM1與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示FoxM1高水平患者中Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于FoxM1低水平患者，說(shuō)明FoxM1表達(dá)水平越高，肺癌臨床分期越高，而且越容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位總生存期越短。上調(diào)FoxM1增加腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲性，導(dǎo)致總生存期縮短。

3.3 血清NGF與肺癌的關(guān)系NGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，主要參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。在多種癌組織如前列腺癌[18]、骨癌[19]可發(fā)現(xiàn)NGF高表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)NGF高水平患者中Ⅳ期、腫瘤低分化、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例高于NGF低水平患者；NGF高水平患者的中位總生存期也明顯短于NGF低水平患者。NGF在惡性腫瘤中的機(jī)制尚不明確，有研究[20～22]發(fā)現(xiàn)NGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，為腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。

綜上所述，肺癌患者血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達(dá)水平與病理類(lèi)型、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，高表達(dá)水平意味著預(yù)后不良。MALAT-1、FoxM1和NGF能否作為肺癌的靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。