光動力療法在牙周炎治療領域的應用研究進展

尹馨， 任秀云

山西醫科大學口腔醫學院·口腔醫院，山西 太原（030001）

牙周炎是以牙支持組織喪失為特征的慢性炎癥性疾病，高危致病菌及其毒力因子可改變局部組織細胞的氧化還原狀態影響正常的代謝活動［1］。齦上潔治術+齦下刮治術+根面平整術（scal-ing and root planing，SRP）是臨床中牙周基礎治療的核心［2］。由于潔治器和刮治器的作用效果會隨著袋深的增加受到根分叉、根面凹陷等解剖結構的限制，所以常對C 級或Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的局部及全身應用抗菌藥物作為SRP 的補充［3］。但是抗生素難以在牙周袋內達到預期濃度，全身應用后極易引起菌株耐藥性，所以學者們都致力于尋找一種更為理想的輔助療法。

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是醫藥學、光物理學和光化學等學科共同發展的產物，由光源、無毒光敏劑和氧氣三個要素組成，其作用機制是：在氧氣存在的條件下，用特定波長的光激活光敏劑，使其從低能量基態轉變為高能量三線態，隨后與氧氣反應，產生具有細胞毒性的單線態氧和其他活性氧物質，引起靶細胞的凋亡或壞死［4］。1900 年，Oscar Raab 偶然發現吖啶橙染色的草履蟲受到光照時死亡的現象。1904 年，Jodlbaner和Von Tappeiner 通過實驗證明了氧氣是這種光介導的殺菌效應所必需的物質之一，并首次將這種反應用“photodynamic”一詞定義。20 世紀中期隨著抗生素產業的飛速發展，有關PDT 的研究停滯不前［5］。直到1978 年，Dougherty 等［6］用PDT 治愈了上百例腫瘤才將其重新帶入人們的視野，后來PDT 逐漸應用到皮膚病和婦科病的臨床治療中［7］。作為一種冷光化學反應，PDT 在發揮良好抗菌效能的同時不會引起耐藥性，是一種較為理想的牙周輔助治療方法。

1 PDT 的三要素

1.1 光源

光源是PDT 的重要組成部分，激光具有單色性好、方向性高等特點，一般將其作為PDT 的激發光源。人體軟組織會吸收光能，降低光敏劑的激發程度，但是它在近紅外光譜區域具有低吸收特性，因此臨床中多采用630～700 nm 的紅色光進行照射，傳導深度達軟組織表面下方0.5～1.5 cm［8］。二極管激光的波長介于630～980 nm，能夠在牙周袋內高效激活光敏劑，達到消滅牙周致病菌的目的，是臨床中較為常用的光源。近年來，發光二極管（light-emitting diodes，LED）因儀器便于攜帶、使用成本較低和性能穩定等特點，也被用作新的光源裝置［9］。

1.2 光敏劑

光敏劑是一種在光化學反應中吸收能量但不被消耗的介質，早期研發的第一代光敏劑為血卟啉衍生物，由于它對紅光的吸收能力弱，作用深度有限，單線態氧產量低，易引起皮膚的光過敏反應，在醫學中的應用受到了限制。改進后的第二代光敏劑（5-氨基酮戊酸、二氫卟吩E6、亞甲基藍和甲苯胺藍）在純度、活性、組織選擇性和產生單線態氧的能力方面均優于第一代，較符合對理想光敏劑的要求。亞甲基藍和甲苯胺藍屬于吩噻嗪類染料，表面帶有正電荷，在進行牙周治療時，可優先選擇與表面帶有負電荷的牙周致病菌相結合［10］，有效增強滅菌效果。第三代光敏劑由第二代光敏劑與低密度脂蛋白、單克隆抗體和生長因子受體等生物活性物質交聯后獲得，主要用于增強與腫瘤組織的親和力［11］，在牙周治療中很少應用。

1.3 氧氣

氧氣是PDT 反應中生成單線態氧和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的底物，這兩類氧產物的細胞毒性體現在不僅能損傷細菌的細胞壁和細胞膜，還可快速氧化內部的蛋白質、脂質、核酸等生物大分子。單線態氧在殺菌效應中發揮主導作用［7］，其生命周期短，不超過0.3 μs，有效作用范圍局限，不超過0.05 μm，對周圍正常組織幾乎無影響［12］。ROS 可誘導牙周炎癥組織中廣泛浸潤的巨噬細胞凋亡，減少牙槽骨吸收［13］。但炎癥部位的巨噬細胞有促炎型和抗炎型兩種［14］，ROS 引起凋亡的巨噬細胞表型尚不清楚。

2 PDT 應用于牙周的基礎研究

1992 年，Wilson 等［15-16］首次證實了在亞甲基藍、甲苯胺藍等光敏劑的配合下，低能量氦氖激光能夠有效殺滅以游離態和生物膜形式存在的牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌和福賽坦氏菌等牙周致病菌，提示PDT 可能是一種適用于臨床中牙周局部治療且能替代抗生素的療法。Alvarenga等［17］用亞甲基藍處理伴放線聚集桿菌的生物膜，660 nm 的二極管激光照射5 min 后用掃描電鏡觀察，發現細菌量減少了99.85%，原有的生物膜結構松解。Decker 等［18］將6 種混合厭氧菌群用亞甲基藍/甲苯胺藍+LED/二極管激光組成的PDT 進行處理，對生物膜中細菌的殺滅效果也很好。Su 等［19］對牙周炎大鼠局部應用甲苯胺藍-635 nm 二極管激光介導的PDT 后，不僅組織局部浸潤的中性粒細胞數目減少，核因子-κB 受體活化因子配體（recep-tor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達和牙槽骨吸收量也顯著低于對照組，同時骨保護素（osteo-protegerin，OPG）的表達高于對照組，此研究中PDT在減輕局部免疫炎癥反應的同時，還起到了抑制破骨細胞活動、加速骨形成的功能，在臨床中對改善C 級或Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的預后具有重要意義。

稀土摻雜上轉換納米粒子（upconverting nanoparticles，UCNPs）是目前最具代表性的光轉換材料，其光學特性穩定，激發光源是PDT 常用的近紅外光［3］。UCNPs 可有效地將近紅外光轉換為紫外光，激發組織深處的氧化鈦顆粒產生ROS，發揮殺菌作用。因此對于C 級或III、IV 期牙周炎的微環境來說，UCNPs 負載光敏劑可到達更深、更為復雜的區域，較長時間發揮作用，持續產生ROS 殺滅致病菌。

3 PDT 用于牙周的臨床治療

PDT 輔助應用于牙周臨床治療療效頗佳，特別對牙周炎病情嚴重復雜的患者具有較高的使用價值［20-24］。Cadore 等［25］在對Ⅲ期牙周炎患者行常規SRP 后2 周內行4 次PDT，術后3 個月檢查 發現：PDT 組的牙周袋探診深度和附著喪失均顯著改善（P＜0.05），袋內紅色復合體的比例下降，一些益于牙周健康的菌群數目增多，但是橙色復合體的數目不降反升，說明了齦下菌群開始重新定植，提示牙周炎患者應該定期進行牙周的維護治療。由于維護階段對深牙周袋多次刮治極易導致根面敏感、牙齦退縮等問題，輔助應用PDT 是一種好的選擇［26］。

對于伴有系統性疾病（肥胖、2 型糖尿病等代謝綜合征）的牙周炎患者，由于他們全身處于炎癥狀態，牙周癥狀通常較單純牙周炎患者更嚴重，牙周治療的預后也會受到影響。對這些患者輔助應用PDT 后，不僅能降低深牙周袋的探診深度和附著喪失、減輕出血情況［27］，還可改善全身腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6［28］、糖化血紅蛋白［29］等的水平，阻止胰島素抵抗的發生發展，降低患者并發心血管疾病的風險，維護全身的穩態。

種植體周圍炎是導致種植失敗的主要原因之一，以種植體周圍黏膜炎癥和進行性支持骨組織喪失為特征，其病因和病程與牙周炎相似，但種植體表面的復雜特性導致臨床中使用傳統的機械和藥物治療方式仍難以有效控制菌斑［30］。Wang等［31］對種植體周圍炎患者輔助應用PDT，術后半年實驗組在探診深度、附著喪失等方面的改善均優于對照組。在種植過程對種植體上部結構的內表面多次應用PDT，能夠有效殺滅內部的致病菌，防止種植體周圍炎的發生［32］。而當植體周圍炎發生時，PDT 的配合能在提高臨床療效的同時避免引起細菌耐藥性，對種植體周圍炎的防治具有重要意義。

也有研究報告并未發現PDT 對C 級和Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的病情有改善作用。Pourabbas 等［33］對22 例病情較重的患者進行徹底SRP 后在實驗組中局部應用PDT，3 個月后對比實驗組與對照組的復查結果未出現明顯的差異。有循證醫學文獻也因PDT 的臨床療效尚不顯而對其持懷疑態度［34］。

綜上所述，研究者不能否定PDT 可能帶來的益處，但還應考慮患者自身牙周炎癥程度、免疫系統功能改變、應用PDT 次數、激光照射時間和觀察期較短等因素造成的影響。

4 總結與展望

PDT 被多數研究證實具有殺菌性能好、安全性能高、避免抗生素不良反應、利于牙周組織愈合等優點，但是目前尚無與不同分期、分級的牙周炎病情相匹配的PDT 參數供臨床中使用，未來需進行長期、大樣本的深入研究。PDT 的受用人群及使用時機需結合患者的牙周炎癥程度及全身情況進行考量，C 級及Ⅲ/Ⅳ期的牙周炎患者病情復雜，PDT仍難以替代機械治療和手術治療來控制炎癥進程，但作為牙周輔助療法其能夠強化傳統治療方式的效果。牙周維護治療階段不失為應用PDT 的良好時機，相較于超聲器械，它能在不引起患者牙根面敏感癥狀的同時達到較好的菌斑控制效果。尤其是對伴發心腦血管疾病的患者而言，PDT 能降低牙周干預時全身炎癥標記物的濃度，維持血管內斑塊的穩定性，在牙周治療及維護治療階段均可應用。在未來的研究中，提高光敏劑與牙周致病菌的靶向結合性，發展可控的光敏化技術，評估并改善光敏劑的效能對于增加氧產物釋放效率、放大PDT 的殺菌效能具有深遠意義。

【Author contributions】 Yin X wrote the article. Ren XY revised the article. All authors contributed to the article and approved the sub-mitted version.